簡介： 晚期NSCLC一線治療 IPASS研究：EGFR突變類型影響患者轉歸會上，IPASS主要研究者、香港中文大學莫樹錦（Mok）教授報告了該研究中不同的EGFR突變類型對患者臨床轉歸的影響。對于EGFR第19外顯子缺失 ...

 晚期NSCLC一線治療

IPASS研究：EGFR突變類型影響患者轉歸

會上，IPASS主要研究者、香港中文大學莫樹錦（Mok）教授報告了該研究中不同的EGFR突變類型對患者臨床轉歸的影響。

對于EGFR第19外顯子缺失的患者，與紫杉醇+卡鉑（CP）方案治療相比，吉非替尼治療的客觀有效率（ORR）顯著高于化療組[84.8%對43.2%；比值比（OR）為7.231，95%可信區(qū)間（CI）為3.194～16.370]。對于同時存在EGFR基因拷貝數增加（FISH+）和EGFR突變的患者，使用吉非替尼的無進展生存（PFS）優(yōu)于紫杉醇/卡鉑[風險比（HR）為0.48，95% CI 為0.34～0.67]，僅有FISH+但無EGFR突變的患者則相反[HR=3.85，95% CI 為2.09～7.09]。以上數據提示，EGFR基因拷貝數對吉非替尼治療后PFS獲益的預測價值是由EGFR突變狀態(tài)所介導的。

EGFR基因敏感突變是EGFR-TKI真正的治療靶點。目前，東西方肺癌學術界一致認同，EGFR基因突變是吉非替尼療效的強預測因素。歐盟也于今年7月正式批準吉非替尼上市。

First-SIGNAL研究：吉非替尼與標準化療的比較

既往一線吉非替尼的臨床研究選用的含鉑雙藥對照方案均為CP，而本屆大會韓國學者李（Lee）等報告了吉非替尼對比標準化療（吉西他濱+順鉑，GP）一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期研究。

該研究入組人群特征與IPASS相似：不吸煙、PS 0~2、具有足夠器官功能、初治ⅢB/Ⅳ期肺腺癌�；颊唠S機接受吉非替尼或GP方案化療。研究主要終點為總生存（OS），次要終點為ORR、PFS和安全性。

共有309例患者接受了治療。吉非替尼組ORR優(yōu)于GP組（53.5%對42.0%，P=0.0811），但無顯著性差異。吉非替尼組PFS顯著優(yōu)于GP組（5.9個月對5.8個月，HR=0.737，95% CI為0.580～0.938，P=0.0063 ）。與IPASS研究相似的是，兩組PFS曲線在中位時間點交叉，這部分是由于EGFR基因突變狀態(tài)導致PFS差異而引起的。兩組的OS相似（HR=1.029，P=0.4278），值得注意的是，該研究的后續(xù)治療有相當程度的不均衡性，GP組80.7%的患者其后都接受了EGFR-TKI治療。吉非替尼組3/4級毒性較少（P<0.0001）。

對于無吸煙史的晚期肺腺癌患者，Lee等推薦其中有EGFR突變者首選EGFR-TKI一線治療，無突變者首先考慮化療。對于EGFR突變狀態(tài)未明的患者，基于吉非替尼53.5%的ORR和21.3個月的中位OS，研究者還是推薦首選EGFR-TKI作為一線治療。

不同于IPASS和日本NEJGSG 002研究的6個周期CP對照方案，First-SIGNAL研究的對照方案為GP，而且最多允許用到9個周期。既往研究（如ECOG 1594）顯示，GP治療的中位至疾病進展時間（TTP）顯著優(yōu)于CP等方案，說明GP在腫瘤控制方面可能比CP更有優(yōu)勢。但在First-SIGNAL研究的總人群中，吉非替尼的ORR和PFS仍然優(yōu)于GP，這提示對于經選擇的患者，吉非替尼一線治療的近期療效一致地優(yōu)于標準一線化療。雖然該研究吉非替尼組主要終點OS與化療組相似，但其近期療效（ORR和PFS）具有優(yōu)勢。而且，PFS更能反映當前治療的純粹療效，不受后續(xù)治療的影響，在以EGFR-TKI為代表的分子靶向治療已經廣泛應用于NSCLC二線治療的時代，PFS更應該作為一線治療的主要研究終點。

晚期NSCLC二線治療

韓國Ⅱ期研究：吉非替尼與厄洛替尼的比較

韓國學者嚴（Uhm）等公布了一項單中心、隨機對照Ⅱ期臨床試驗結果，該研究比較了吉非替尼與厄洛替尼二線治療晚期NSCLC患者的療效（表1）。入組患者至少具有女性、不吸煙、腺癌等特征中的兩項，隨機接受厄洛替尼（150 mg，qd）或吉非替尼（250 mg，qd）治療。該研究表明，吉非替尼與厄洛替尼具有相似的抗腫瘤活性，兩者劑量強度相似，吉非替尼皮膚毒性更小。

該研究首次頭對頭比較了吉非替尼與厄洛替尼二線治療經選擇的晚期NSCLC患者的療效，盡管為Ⅱ期研究，但意義重大。如果從分子水平（EGFR基因敏感突變）選擇，這樣的頭對頭研究是否也能得到“握手言和”的結果，還是會大相徑庭？另一方面，如果在男性、吸煙、鱗癌患者中比較兩種EGFR-TKI的療效結果會如何，目前還不得而知。此外，兩者的效價比和藥物經濟學有何異同，這方面也需要更多的證據。

吉非替尼與多西他賽的比較

加拿大的謝菲爾德（Shepherd）報告了一項薈萃分析結果。該分析納入了4項對比吉非替尼與多西他賽治療復治晚期NSCLC患者的隨機對照試驗（INTEREST、V-15-32、SIGN、ISTANA，表2）。數據顯示，全體患者和亞裔患者的分析結果與每項研究結果相一致：與多西他賽相比，吉非替尼有更佳或相似的療效（表3）。

通過最高級別的循證醫(yī)學證據確立了吉非替尼在晚期NSCLC二線治療的金標準地位：在總人群OS上吉非替尼與化療平分秋色，但吉非替尼有更佳的ORR，在亞裔患者中PFS也更優(yōu)，并且耐受性較好，生活質量顯著提高，口服給藥更方便，因而略勝一籌。

在日趨成熟的NSCLC個體化治療時代，一線治療根據基因突變狀態(tài)選擇患者已無疑義，但二線患者是否必須選擇？誠然，經過臨床選擇（腺癌、非吸煙、女性）或分子學選擇（EGFR基因敏感突變）的患者更能從吉非替尼治療中獲益。對于該范圍以外的其他二線患者，標準二線化療的療效十分有限，基于該薈萃分析的結果，當這些患者需要更好的安全性和生活質量時，使用吉非替尼依然是合理的選擇。要實現真正意義的個體化治療，不僅需要參考高水平的臨床研究證據，還要考慮患者的需求，這樣才能給患者帶來最合理的治療。

表1 吉非替尼與厄洛替尼二線治療的療效和毒性比較

表2 Shepherd等的薈萃分析納入的臨床試驗概況