高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）具有抗動脈粥樣硬化的作用[，血漿高密度脂蛋白膽固醇濃度降低是冠心病的危險因素。因此，有關(guān)HDL的研究日益成為人們關(guān)注的一個熱點。應(yīng)用序列免疫親合層析技術(shù)，根據(jù)載脂蛋白的不同，可將正常人血漿HDL分為僅含載脂蛋白AI的HDL（稱為脂蛋白AI,LipoproteinAI,LPAI）及同時含載脂蛋白AI和載脂蛋白AII的HDL（脂蛋白AI:AII,LipoproteinAI:AII,LPAI:AII）兩個主要類別（后來又分離出脂蛋白AIV及脂蛋白AI:AIV）。非變性梯度凝膠電泳結(jié)果表明：LPAI和LPAI:AII都包括小、中和大HDL顆粒。這些亞類具有各自的代謝、功能和臨床意義。對HDL的代謝進行了深入的研究，并取得了新的認(rèn)識。

1、大、小高密度脂蛋白顆粒代謝Colvin等[4-5]在非人靈長類猴實驗中第一次揭示HDL代謝過程中大顆粒HDL并沒有轉(zhuǎn)變?yōu)橹谢蛐☆w粒HDL（包括β極低密度脂蛋白），小顆粒HDL僅單向轉(zhuǎn)化為較大的顆粒HDL（中、大顆粒HDL），所有中、大顆粒HDL均來源于小顆粒HDL。研究顯示：在成熟過程中較大顆粒HDL中的載脂蛋白AI除來源于小顆粒HDL外，還可以通過肝臟合成獲得。大顆粒HDL中載脂蛋白AI的濃度主要取決于載脂蛋白AI產(chǎn)生速率而非分解速率。這些結(jié)果提示，HDL是代謝穩(wěn)定的成熟顆粒，較大的HDL是HDL亞類代謝通路的終產(chǎn)物，它可直接從血漿中移除。另外研究還提示小顆粒HDL的轉(zhuǎn)化發(fā)生在非循環(huán)池內(nèi)（外周血管邊緣，血管內(nèi)皮孔隙通路和動脈內(nèi)膜下等）。在這里，小HDL與細(xì)胞膜脂質(zhì)或膜蛋白（如清道夫受體BI）相互作用，由此通過液相擴散或與膜受體的直接結(jié)合，從細(xì)胞表面直接獲得游離膽固醇。無或貧脂質(zhì)的載脂蛋白AI也可以與外周細(xì)胞膜脂質(zhì)或受體相互作用，使細(xì)胞膜脂質(zhì)發(fā)生微溶解并形成可與小HDL融合的新生HDL。這些發(fā)生在循環(huán)外的過程導(dǎo)致小HDL向較大HDL轉(zhuǎn)化，然后返回血循環(huán)內(nèi)。另外，離體孵育研究顯示[8]：HDL亞類之間沒有觀察到有意義的載脂蛋白AI交換。表明體內(nèi)參與轉(zhuǎn)化的一些基本組分在僅僅模擬血清的體外孵育研究中是缺乏的，進一步支持前述體內(nèi)轉(zhuǎn)化并非在循環(huán)血漿內(nèi)。小顆粒HDL單向轉(zhuǎn)化為較大HDL有利于組織細(xì)胞脂質(zhì)的輸出。小顆粒HDL在血管內(nèi)外的穿梭，一方面完成了自身的轉(zhuǎn)變，另一方面啟動了膽固醇的逆轉(zhuǎn)運。

2、含載脂蛋白AI或/和載脂蛋白AII的高密度脂蛋白代謝一般認(rèn)為LPAI比LPAI:AII具有更強的抗動脈粥樣硬化作用，而其中大LPAI對冠心病發(fā)生的危險更具預(yù)測價值[9-10]。早年，Rader[11]等報道，LPAI中的載脂蛋白AI分解速率快于LPAI:AII的載脂蛋白AI，但實驗過程中示蹤子經(jīng)受了超速離心處理，不能區(qū)分HDL亞類。Lamarche[等對健康禁食者和經(jīng)過5小時靜滴合成甘油三酯乳劑的個體進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜注乳劑造成血漿HDL中甘油三酯增加2倍，磷脂增加25%，而HDL顆粒大小沒有變化。富含甘油三酯的HDL比禁食者HDL清除更迅速。進一步研究顯示：富含甘油三酯的LPAI部分分解速率快于禁食者LPAI。富含甘油三酯的LPAI:AII部分分解速率與禁食者相比，沒有統(tǒng)計學(xué)差異。實驗首次表明富含甘油三酯的HDL促進了血漿載脂蛋白AI的代謝清除。臨床上觀察到高甘油三酯血癥患者往往伴有低血漿高密度脂蛋白膽固醇，可能與此有關(guān)。有學(xué)者在獼猴體內(nèi)通過脂蛋白脂酶抑制劑誘導(dǎo)富含甘油三酯的HDL，同樣發(fā)現(xiàn)其載脂蛋白的部分分解速率成倍增加。在Lamanche研究中，靜滴乳劑后使HDL顆粒表面富含多不飽和脂肪酸磷脂（來自甘油三酯乳劑中的大豆油磷脂）引起HDL載脂蛋白AI不穩(wěn)定和構(gòu)形變化。這為上述部分分解速率的差異提供了一種解釋。已證實含有多不飽和脂肪酸的重組HDL顆粒中載脂蛋白AI對鹽酸胍變性穩(wěn)定性較差，且apoAI構(gòu)形發(fā)生變化。Tilly-Kiesi等觀察到LPAI和LPAI:AII中載脂蛋白AI存留時間相近。絕經(jīng)后婦女血漿中總載脂蛋白AI分泌率較高，LPAI及LPAI:AII的載脂蛋白AI分泌率之間的差異接近統(tǒng)計學(xué)意義，而其清除率基本相似。很顯然，血漿HDL-C濃度增加是由于載脂蛋白AI產(chǎn)生的增多。這與Colvin[5]等的結(jié)果相符合。前已述及，小顆粒HDL單向轉(zhuǎn)變?yōu)檩^大顆粒HDL。但在HDL動力學(xué)研究還顯示，注入體內(nèi)放射性標(biāo)記的小或大LPAI有40%轉(zhuǎn)變?yōu)長PAI：LPAII，尚不清楚這是否為LPAI獲得了載脂蛋白AII分子的結(jié)果。不過卻提示HDL亞類在另一個水平的代謝復(fù)雜性，有待于進一步探討。

3、高密度脂蛋白膽固醇的轉(zhuǎn)運,通常認(rèn)為HDL保護心血管的作用在于維持肝外組織的膽固醇平衡。通過膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，防止外周組織過多脂質(zhì)的蓄積?，F(xiàn)在還沒有實驗方法能直接追蹤多余膽固醇從外周組織特別是從血管內(nèi)膜到肝的轉(zhuǎn)運過程。近來，Jolley在載脂蛋白AI敲除鼠的研究中發(fā)現(xiàn)無論膽固醇的合成、LDL的攝取或外周組織膽固醇濃度實驗組與對照組沒有差異。作者推論逆向膽固醇轉(zhuǎn)運也沒有差別。這些結(jié)果表明外周組織細(xì)胞膽固醇凈平衡并非由血漿高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白AI濃度調(diào)節(jié)，很可能由細(xì)胞內(nèi)的過程控制。通過轉(zhuǎn)基因鼠過度表達膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白降低血漿高密度脂蛋白膽固醇（59mg/dl到15mg/dl），結(jié)果也顯示膽固醇的逆轉(zhuǎn)運并不依賴于其濃度（至少在鼠）。相似地，在兔體內(nèi)卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的過表達使血血漿高密度脂蛋白膽固醇的濃度增加四倍（28mg/dl到121mg/dl），但通過血漿的載脂蛋白AI凈流出基本保持不變（8.1±0.6mg/天/公斤體重比10.8±1.4mg/天/公斤體重）?？梢娧獫{高密度脂蛋白膽固醇濃度對膽固醇的逆轉(zhuǎn)運似乎沒有影響。這是否可以推測是其他的機制代替了降低的HDL作用？抑或HDL抗動脈粥樣硬化益處更在于它的抗氧化等其他作用？Spady等應(yīng)用載脂蛋白AI-/-鼠觀察到即使HDL異常低下，在任何組織高密度脂蛋白膽固醇酯轉(zhuǎn)運活性和清道夫受體BI的mRNA都沒有發(fā)生上調(diào)。已知到清道夫受體BI可介導(dǎo)高密度脂蛋白膽固醇酯的選擇性攝取和流出。這表明高密度脂蛋白膽固醇酯的某些代謝調(diào)節(jié)機制并不受血漿HDL降低的影響。在另一實驗中，Plump等認(rèn)為載脂蛋白AI敲除鼠并無外周組織膽固醇積聚和動脈粥樣硬化很可能由于高密度脂蛋白膽固醇酯輸送到組織的減少與極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白等血漿非高密度脂蛋白膽固醇的減低。而Morrtti等發(fā)現(xiàn)：膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白過度表達降低高密度脂蛋白膽固醇，將導(dǎo)致高膽固醇飲食鼠更嚴(yán)重的動脈粥樣硬化?？梢哉J(rèn)為，這些結(jié)果的差異不僅與HDL有關(guān)，而且與包括血漿非高密度脂蛋白膽固醇的變化等因素有關(guān)。另有學(xué)者認(rèn)為血漿高密度脂蛋白膽固醇改善動脈粥樣斑塊的分子機制不同于肝外組織細(xì)胞內(nèi)維持生理性膽固醇平衡的那些特殊步驟。把這兩個過程聯(lián)系起來統(tǒng)稱為“膽固醇逆轉(zhuǎn)運”是不適當(dāng)?shù)?。人和鼠脂蛋白存在一些差異：小鼠缺乏膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白，鼠和人載脂蛋白AII生理特性亦不同，造成載脂蛋白AI缺陷鼠比載脂蛋白AI缺陷的人具有更高的血漿高密度脂蛋白膽固醇水平。載脂蛋白AI缺陷鼠血漿極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白膽固醇等減少，很可能是由于膽固醇以高密度脂蛋白膽固醇酯形式輸送至肝臟減少有關(guān)。對于人體來說，血漿高密度脂蛋白膽固醇與甘油三酯水平呈強負(fù)相關(guān)。因此在載脂蛋白AI缺陷鼠模型，低高密度脂蛋白膽固醇創(chuàng)造了一個已被減少的膽固醇轉(zhuǎn)運至外周組織和肝臟的新平衡。

4、影響高密度脂蛋白代謝的酶和蛋白類,已知卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶促進膽固醇的酯化并轉(zhuǎn)入HDL顆粒的核心，膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白促進極低密度脂蛋白的甘油三酯轉(zhuǎn)移到HDL，因而加速了HDL的成熟和代謝。肝臟甘油三酯脂酶（肝脂酶）可催化水解富甘油三酯的脂蛋白。近來發(fā)現(xiàn)在清道夫受體BI介導(dǎo)的高密度脂蛋白膽固醇酯選擇性攝取過程中，肝脂酶是主要的調(diào)節(jié)因素。正常男性個體HDL亞組份分布的特異性差異與肝脂酶活性正常變異有關(guān)，高肝脂酶活性導(dǎo)致HDL2b和HDL2a濃度減少，而肝脂酶活性的變異對最小HDL（HDL3b和HDL3c）濃度沒有影響。Ehnholm等報道磷脂轉(zhuǎn)移蛋白促進HDL重塑形成大的顆粒和載脂蛋白AI-磷脂復(fù)合物，大HDL可被肝臟直接清除，小載脂蛋白AI-磷脂復(fù)合物可滲透到間質(zhì)作為膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程中外周細(xì)胞膜膽固醇接受體。因此，磷脂轉(zhuǎn)移蛋白在HDL代謝中處于中心角色。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)它能引起HDL載脂蛋白AI的蛋白水解清除。小鼠磷脂轉(zhuǎn)移蛋白是HDL水平和大小的決定因素。在體和離體實驗證據(jù)表明調(diào)節(jié)HDL顆粒大小和濃度是磷脂轉(zhuǎn)移蛋白關(guān)鍵的生理功能[27]。最近Jay等[28]報道了一種內(nèi)皮源性脂酶（內(nèi)皮脂酶），屬于甘油三酯脂酶家族，在肝、肺、腎和胎盤中表達。內(nèi)皮脂酶具有很高的磷脂酶活性和較低甘油三酯脂酶活性。小鼠體內(nèi)內(nèi)皮脂酶過量表達減少血漿HDL-C和載脂蛋白AI濃度，在脂蛋白代謝和血管生物學(xué)方面具有獨特作用。

綜上所述，HDL亞類之間的相互關(guān)系、復(fù)雜的代謝機制及其在膽固醇逆轉(zhuǎn)運過程的整和尚待確定。血漿HDL-C濃度的差異源于載脂蛋白A-I的生產(chǎn)，而對調(diào)節(jié)載脂蛋白A-I產(chǎn)生的遺傳和環(huán)境因素（如富集甘油三酯）了解較少。關(guān)于增加HDL分解速率的因素還未闡明。LPAI和LPAI:AII代謝相關(guān)性仍不清楚。在組織膽固醇蓄積變化的情況下，多余膽固醇的轉(zhuǎn)運與HDL亞類代謝的相關(guān)性仍需要進一步研究。