2015年5月9～10日，第七屆北京安貞腦血管論壇在北京安貞醫(yī)院成功舉辦。北京安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科畢齊教授做了題為《腦卒中后抑郁診療新進(jìn)展》的精彩報(bào)告。
腦卒中后抑郁診療新進(jìn)展-畢齊
在2013年全球疾病狀況的評(píng)估報(bào)告中，冠心病和中風(fēng)位居人類最新十大死因的第一、二位，這兩種疾病對(duì)人類產(chǎn)生極大影響�；仡�1990-2010二十年間中國(guó)總體疾病負(fù)擔(dān)變化，卒中成為首位致死原因，緊隨其后是冠心病和慢阻肺。
腦卒中對(duì)人類健康的影響最嚴(yán)重的是死亡，其次是卒中復(fù)發(fā)，合并心血管病及周圍血管病，認(rèn)知功能下降或癡呆，卒中后抑郁（PSD），植物狀態(tài)或長(zhǎng)期臥床，肢體殘疾或語(yǔ)言障礙，以及失業(yè)或社會(huì)關(guān)系紊亂。這里我們重點(diǎn)講述卒中后抑郁。
國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)全國(guó)多中心前瞻性隊(duì)列統(tǒng)計(jì)研究，涉及56家二級(jí)以上醫(yī)院，連續(xù)入組2770例因缺血性卒中、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血而住院的患者。在癥狀發(fā)生14天時(shí)，卒中后抑郁發(fā)生率為28%，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，卒中后抑郁的發(fā)生率不斷的提高。1年的累計(jì)患病率高達(dá)42%.因此，我們說(shuō)腦卒中后抑郁是卒中后出現(xiàn)的一個(gè)普遍情況。
卒中后抑郁多方面影響卒中程度和預(yù)后
卒中后抑郁對(duì)卒中的影響是多方面的，諸如認(rèn)知損害加重，功能殘疾加重，預(yù)測(cè)患者生活質(zhì)量下降，預(yù)后不佳，中年患者難以回復(fù)工作，患者跌到風(fēng)險(xiǎn)增加，短期和長(zhǎng)期死亡率增加等等�？梢哉f(shuō)卒中后抑郁是卒中后整個(gè)預(yù)后和康復(fù)過(guò)程的一個(gè)很明顯的影響因素。我們通過(guò)具體的情況看一下：
卒中后有抑郁患者需要更多的護(hù)理一項(xiàng)涉及四個(gè)研究中心的卒中數(shù)據(jù)庫(kù)分析研究顯示，相較于無(wú)抑郁癥的病人，有抑郁癥患者的飲食、穿衣、整理和洗浴等都需要更多的照顧。
關(guān)于心率變異性心率變異性表示在各種內(nèi)外刺激作用下心率的波動(dòng)程度，基于R波的時(shí)間隔長(zhǎng)計(jì)算。年輕人或經(jīng)常鍛煉的人心率變異性高，表示心血管系統(tǒng)對(duì)各種刺激的反應(yīng)性較好。對(duì)于卒中后抑郁的病人，其心率變異性明顯的低于非抑郁卒中者，換句話說(shuō)，這類病人發(fā)生卒中后發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。
10個(gè)卒中高危因素可解釋90%卒中風(fēng)險(xiǎn)
2010年《柳葉刀》INTERSTROKE研究顯示，10個(gè)高危因素可解釋90%的卒中風(fēng)險(xiǎn)。高血壓“人群歸因風(fēng)險(xiǎn)比”高達(dá)34.6%，為卒中首要危險(xiǎn)因素。其中還有精神緊張，可能與卒中后抑郁相關(guān)。
○全球研究：10個(gè)危險(xiǎn)因素可解釋90%的卒中風(fēng)險(xiǎn)
2014年《stroke》雜志發(fā)表了一項(xiàng)動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究（MESA），主要針對(duì)亞臨床和臨床心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的縱向觀察研究，涉及美國(guó)6個(gè)州的研究中心，從2000年隨訪至2012年�；�樣本量為6814例無(wú)臨床心血管疾病患者，年齡45-84歲。主要研究指標(biāo)包括慢性壓力、抑郁癥狀，憤怒和敵意（表），以觀察這些心理的功能指標(biāo)到底對(duì)卒中有哪些影響。這項(xiàng)研究的終點(diǎn)事件是卒中/TIA復(fù)合終點(diǎn)，次要終點(diǎn)為僅卒中事件。以Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析相關(guān)性的風(fēng)險(xiǎn)比值比（HRs）：模型1，排除種族、性別、年齡、教育和臨床研究中心因素；模型2，進(jìn)一步排除收縮壓、飲酒、吸煙、活動(dòng)、體重指數(shù)、身高、使用降壓藥、糖尿病/空腹血糖狀態(tài)、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂因素。由此可以看到，模型1和模型2基本排除了心腦血管的危險(xiǎn)因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，較高水平壓力、敵意和抑郁癥狀與中老年人卒中或TIA時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)，而且此相關(guān)性不能以卒中風(fēng)險(xiǎn)因素解釋。
MESA研究：心理社會(huì)功能指標(biāo)
在這項(xiàng)研究中，研究者們進(jìn)行了一個(gè)討論，即抑郁/慢性壓力/敵意與腦血管時(shí)間相關(guān)的可能機(jī)制。大概通過(guò)三個(gè)機(jī)制，第一個(gè)機(jī)制是壓力和負(fù)性情感（如抑郁）可能會(huì)影響我們的神經(jīng)/免疫機(jī)制，從而改變內(nèi)皮功能異常和血小板的活化，以及代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫學(xué)的影響等，改變自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能，最后造成卒中和TIA風(fēng)險(xiǎn)的增加。另外一個(gè)途徑可能通過(guò)炎癥通路，CRP和纖維蛋白原增高，然后影響卒中和TIA發(fā)作。第三個(gè)是行為學(xué)機(jī)制，會(huì)有不良行為學(xué)風(fēng)險(xiǎn)增加，難以保持健康生活方式以及依從性的下降，從而造成卒中和TIA的風(fēng)險(xiǎn)增加。
心理因素與腦卒中相關(guān)的可能機(jī)制
卒中抑郁的影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，前額葉皮層下神經(jīng)回路受損（特別是左側(cè)）的卒中患者易發(fā)生抑郁。
□PSD前額葉皮層下神經(jīng)回路受累的腦梗病灶數(shù)較多，梗塞范圍較大，特別是尾狀核、蒼白球和內(nèi)囊膝部，并以左側(cè)為主。
□有或無(wú)抑郁的卒中患者腦白質(zhì)損傷和萎縮的程度無(wú)明顯差異。
□回歸分析顯示，左側(cè)內(nèi)囊膝部梗塞灶數(shù)量、任一側(cè)蒼白球梗塞灶的梗塞灶數(shù)量和左側(cè)枕葉梗塞范圍與卒中后抑郁的發(fā)生有關(guān)。
卒中損傷對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響
□腦缺血發(fā)生后，腦干至大腦皮層的含有多種神經(jīng)遞質(zhì)的上行軸突受損，導(dǎo)致額葉、顳葉、基底節(jié)的邊緣結(jié)構(gòu)中活性生物胺減少。
□5-HT及NE、DA的功能水平異常與抑郁癥表現(xiàn)（情緒、認(rèn)知和疼痛等）密切相關(guān)。
AHA/ASA（2014）建議：卒中存活患者應(yīng)定期接受篩查
□卒中存活患者應(yīng)定期接受篩查，評(píng)估是否出現(xiàn)抑郁。
□如果有抑郁，則接受抗抑郁藥治療，特別是SSRI類藥物（I類建議；B級(jí)證據(jù)）。
□抗抑郁藥對(duì)有卒中和廣泛性焦慮的患者有益處（IIa建議；B級(jí)證據(jù)）。
卒中后抑郁篩查——長(zhǎng)期與定期
卒中治療全程都應(yīng)注意篩查抑郁
□卒中急性期，特別是已有抑郁或情緒變化的表現(xiàn)時(shí)
□急診出院、由住院轉(zhuǎn)門診或社區(qū)醫(yī)院時(shí)
□整個(gè)住院、門診和居家康復(fù)治療期間
□出院到社區(qū)后的階段性隨訪或/和定期體檢時(shí)
加拿大卒中指南推薦卒中規(guī)范化管理
□卒中患者都應(yīng)視為抑郁的高風(fēng)險(xiǎn)人群，并用相關(guān)抑郁評(píng)估工具進(jìn)行監(jiān)測(cè)（A級(jí)推薦）
□符合抑郁診斷并且沒(méi)有禁忌癥，都應(yīng)該給予抗抑郁劑治療，對(duì)卒中后抑郁，SSRI類藥物可能是優(yōu)選（A級(jí)推薦）
□對(duì)存在嚴(yán)重、持續(xù)情緒不佳的成年患者，推薦使用SSRI類治療（A級(jí)推薦）
□在療效好的情況下，抗抑郁治療仍需堅(jiān)持至少6個(gè)月（A級(jí)證據(jù)）
抗抑郁藥可以有效治療卒中后抑郁
SSRI不僅對(duì)卒中后抑郁有效還能促進(jìn)卒中患者功能康復(fù)。有分析顯示，SSRI可顯著改善卒中合并抑郁患者的功能殘疾，對(duì)于伴或不伴有抑郁的卒中患者而言，SSRI藥物可能是一個(gè)有效且具有性價(jià)比的治療手段。其對(duì)認(rèn)知功能的影響也得到了類似的結(jié)果，一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，卒中患者服用艾司西酞普蘭治療后，總體認(rèn)知功能可獲得顯著改善，特別是聽覺(jué)和視覺(jué)記憶功能（與安慰劑組和問(wèn)題解決治療組比較均有顯著性差異）。艾司西酞普蘭改善認(rèn)知功能的作用獨(dú)立于抑郁治療作用。此外，卒中后抑郁治療還可改善卒中患者執(zhí)行功能。
什么時(shí)間進(jìn)行抗抑郁治療對(duì)患者也具有一定的影響，有研究顯示卒中患者盡早（發(fā)病1個(gè)月內(nèi)）進(jìn)行抗抑郁治療可顯著降低遠(yuǎn)期日常生活能力損害。早期治療組（發(fā)病1個(gè)月內(nèi)開始治療）日�；顒�(dòng)依賴程度自第3個(gè)月起有顯著性改善，并維持療效到第24個(gè)月。較晚治療組（發(fā)病1個(gè)月后開始治療）的患者日常依賴程度從第12個(gè)月到第24個(gè)月明顯惡化。
抗抑郁藥是否增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)？
2014年5月29日《STROKE》雜志發(fā)表了一項(xiàng)大規(guī)模、前瞻性、人群隊(duì)列研究，旨在分析5-HT再攝取抑制劑是否會(huì)增加腦微出血的發(fā)生率，以及是否可減少繼發(fā)的缺血性血管損害。
這種的說(shuō)法源自于這樣的一個(gè)學(xué)說(shuō)，即SSRI可能會(huì)影響血小板5-HT再攝取下降，造成血小板內(nèi)5-HT濃度下降，凝聚力下降，最終導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。另外一個(gè)很重要的途徑是某些SSRI可能會(huì)抑制CYP450酶，尤其在同時(shí)合并一些NSAIDS以及抗血栓藥時(shí)，通過(guò)影響藥物的代謝過(guò)程，代謝下降，血藥濃度增加，那么抗凝作用增加，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。
而這項(xiàng)研究得出這樣的結(jié)論：SSRI不太可能影響血小板功能。因?yàn)棰傺“鍍?nèi)5-HR水平的變化對(duì)系統(tǒng)凝血功能的影響很微小：血小板其他功能（如釋放血栓素A2、ADP等）足以充分發(fā)揮抗凝學(xué)作用；血小板5-HT水平不足還可由其他凝血機(jī)制代償。②SSRI增加出血風(fēng)險(xiǎn)主要為外周（如胃腸道出血），而且與血小板功能失調(diào)無(wú)關(guān)：胃腸道5-HT水平增高刺激胃酸分泌導(dǎo)致胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加。也有文獻(xiàn)報(bào)道，抗抑郁藥5-HT再攝取的作用于腦微出血無(wú)關(guān)，包括微出血部位。因此，可以看到SSRI對(duì)微出血的影響不是很大，對(duì)繼發(fā)的缺血性損害影響也不是很大。
卒中后抑郁如何預(yù)防
2008年《JAMA》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)艾司西酞普蘭和問(wèn)題解決療法預(yù)防卒中后抑郁的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可能是全球第一個(gè)對(duì)3個(gè)治療組中2組充分盲法論證選擇性預(yù)防精神障礙的研究。該研究的目的是急性卒中后第1年接受艾司西酞普蘭或問(wèn)題解決療法與安慰劑相比是否降低抑郁病治療。研究入組2003年7月9日至2007年10月1日急性卒中后3個(gè)月內(nèi)176例非抑郁患者，并分至三組，雙盲安慰劑組（n=58），艾司西酞普蘭組（n=59）和非盲問(wèn)題解決療法組（n=59）。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是以DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估出現(xiàn)重性或者輕性卒中后抑郁。這項(xiàng)研究之所以選擇艾司西酞普蘭（<65歲/10mg/d；>65歲/5mg/d）而不是西酞普蘭，因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)證據(jù)表明艾司西酞普蘭比西酞普蘭療效更好或起效更快，且治療12個(gè)月患者成功耐受。
經(jīng)調(diào)整年齡、性別、損傷部位、ADL評(píng)分、MMSE和SFE后，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析顯示僅治療為顯著性因子。安慰劑組中有13例患者出現(xiàn)抑郁，艾司西酞普蘭組和非盲問(wèn)題解決療法組分別有5例和7例抑郁患者�？梢园l(fā)現(xiàn)，艾斯西酞普蘭組與安慰劑組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且問(wèn)題解決治療組與安慰劑組相比也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此說(shuō)預(yù)防性治療卒中后抑郁是一個(gè)比較好的方法。對(duì)于該結(jié)果，研究人員進(jìn)行了預(yù)防卒中后抑郁-NNT比較研究，顯示急性卒中后第一年內(nèi)，采用艾司西酞普蘭預(yù)防可顯著減少抑郁的發(fā)生率。
關(guān)于卒中后抑郁，神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)該達(dá)成共識(shí)，現(xiàn)在這個(gè)試驗(yàn)出來(lái)之后，我們面臨著一個(gè)問(wèn)題，病人先篩查還是先治療？這是我們需要討論的問(wèn)題。那么是否所有的卒中病人都需進(jìn)行預(yù)防性治療？預(yù)防是否有更好的選擇？這也需要我們進(jìn)一步的去討論。
小結(jié)
□中國(guó)卒中發(fā)病率高，PSD對(duì)卒中預(yù)后多有不良影響
□卒中存活患者應(yīng)做抑郁篩查，從卒中急性期到康復(fù)進(jìn)行定期檢查
□如有卒中抑郁則抗抑郁治療，特別是使用SSRI
□抗抑郁藥與抑制5-HT再攝取腦微出血并無(wú)相關(guān)性，SSRI對(duì)胃腸道出血的安全性較好
□對(duì)PSD進(jìn)行預(yù)防性治療是一個(gè)新的理念，還需要更多臨床試驗(yàn)證據(jù)證實(shí)
