基因修飾動(dòng)物是研究在發(fā)育和疾病中基因功能的重要工具。CRISPR/Cas9系統(tǒng)有效的應(yīng)用于構(gòu)建基因敲除和敲入小鼠。然而，該方法獲得的基因修飾動(dòng)物存在嚴(yán)重的嵌合體現(xiàn)象，即動(dòng)物個(gè)體的一部分細(xì)胞被基因編輯，而另一部分則沒有。通過交配方法獲得純合的基因敲除小鼠需要很長(zhǎng)的時(shí)間和花費(fèi)，這在獲得多基因敲除小鼠中尤為明顯。而由于猴子的生殖周期長(zhǎng)（4-5年性成熟，半年懷孕期），生殖能力低（單胎動(dòng)物），通過交配方法來獲得純合突變的基因修飾猴則需要更長(zhǎng)的時(shí)間和花費(fèi)。為此，我們通過優(yōu)化CRISPR/Cas9系統(tǒng)，成功的在第一代就獲得了單基因或多基因功能完全敲除的小鼠及猴，可以直接用于表型分析，極大促進(jìn)了非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的建立及其在腦科學(xué)及腦疾病中的研究。同時(shí)我們?cè)O(shè)計(jì)了一種同源介導(dǎo)末端接合（HMEJ）策略，可以在分裂和非分裂細(xì)胞中均實(shí)現(xiàn)精確且高效的基因整合。更重要的是，在小鼠和猴子胚胎或者體內(nèi)的肝細(xì)胞和神經(jīng)元中，該方法的效率均遠(yuǎn)高于以HR、NHEJ和MMEJ為基礎(chǔ)的策略。因此，這種HMEJ策略可能具有多種運(yùn)用性，譬如基因編輯來獲得動(dòng)物模型以及靶向基因治療。

通過上述幾種方法，我們可以有效的在猴中獲得各種基因修飾猴模型。近期，我們目標(biāo)獲得的疾病猴模型包括PD，AD，ALS，DMD，RP，AS等，工具猴模型包括光遺傳猴，各種神經(jīng)元特異的Cre猴等。這些猴模型的建立將極大促進(jìn)我們對(duì)人類疾病的了解和治愈。

此外，我們也致力于各種CRISPR相關(guān)工具的開發(fā)及優(yōu)化，包括CRISPR激活系統(tǒng)，CRISPR標(biāo)記系統(tǒng)，CRISPR介導(dǎo)的成體治療等等。