【摘要】  運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)理論評(píng)價(jià)中西醫(yī)療法治療阿爾茨海默病的證據(jù)強(qiáng)度，為未來的臨床研究及決策提供參考依據(jù)。方法:依據(jù)制定的檢索策略嚴(yán)格篩選評(píng)價(jià)合格文獻(xiàn)。對(duì)所納入的文獻(xiàn)資料進(jìn)行定性及定量分析，包括描述性分析、同質(zhì)性檢驗(yàn)、meta分析、敏感性分析及亞組分析。結(jié)果:目前，西醫(yī)對(duì)阿爾茨海默病以神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)類藥物為主流，其療效優(yōu)于非神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)類藥物。中醫(yī)治療此病的優(yōu)勢(shì)尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼碜C實(shí)。發(fā)表于2002年以后及以迷你心智狀態(tài)檢查表為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究同質(zhì)性較高。比較性研究較試驗(yàn)性研究估算的比值比高1.5倍，以中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的結(jié)果指標(biāo)所估算的療效為迷你心智狀態(tài)檢查表指標(biāo)的2.58倍（4.79/1.86）。結(jié)論:符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)不多，且入選的隨機(jī)試驗(yàn)和（或）半隨機(jī)試驗(yàn)質(zhì)量不高，比較性研究之證據(jù)等級(jí)也不高，在此基礎(chǔ)上的meta分析結(jié)果外在效度較低。中醫(yī)藥治療阿爾茨海默病的有效性仍需要研究質(zhì)量良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之科研成果來支持。

　　【關(guān)鍵詞】  循證醫(yī)學(xué)

　　1 數(shù)據(jù)與方法

　　研究方法主要分為檢索并篩選合格文獻(xiàn)以及對(duì)這些合格文獻(xiàn)進(jìn)行定量定性分析兩個(gè)步驟。根據(jù)研 究結(jié)果討論中西醫(yī)藥療效差異或無差異之原因，為未來的科研及臨床決策提供依據(jù)。定量分析利用美國(guó)猶他州Kaysville NCSS公司生產(chǎn)的2005年版NCSS軟件（number cruncher statistical systems software）。

　　1.1 文獻(xiàn)收集及篩選 以“老年性癡呆”、“阿爾茲海默癥”、“阿爾茨海默病”或“老年呆病”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)（http://www.cnki.net）及萬方數(shù)據(jù)庫（http://www.wanfangdata.com.cn）。入選標(biāo)準(zhǔn)為:（1）中文文獻(xiàn);（2）發(fā)表于1994～2004年; （3）中 藥與西藥（包括安慰劑、維生素）對(duì)照的隨機(jī)或半隨機(jī)臨床試驗(yàn)，非隨機(jī)和觀察性的比較研究也可納入;（4）各文獻(xiàn)研究的問題和方法相似，都是關(guān)于中西藥對(duì)阿爾茨海默病的療效研究;（5）研究對(duì)象被清楚地確診為癡呆癥。

　　1.2 定量定性分析合格文獻(xiàn) 將入選文獻(xiàn)按研究對(duì)象、總數(shù)、人口學(xué)特征、使用方劑、對(duì)照藥物及測(cè)量結(jié)果等進(jìn)行歸納總結(jié)，比較中西醫(yī)對(duì)阿爾茨海默病的治法及用藥。隨機(jī)試驗(yàn)和（或）半隨機(jī)試驗(yàn)文獻(xiàn)的質(zhì)量依Jadad計(jì)分法來評(píng)定。定量分析是先將入選文獻(xiàn)研究建立數(shù)據(jù)庫，再對(duì)其進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)、 meta 分析、敏感性分析及亞組分析。同質(zhì)性檢驗(yàn)又稱異質(zhì)性檢驗(yàn)，計(jì)算Cochran's Q值，Q值服從自由度K-1的卡方分布（Chi-square distribution），Q值愈大，其相應(yīng)的 P 值越小。若Q>χ2 （1-α），則 P <α，提示研究間的變異性超出抽樣誤差所允許的范圍。敏感性分析是用來檢驗(yàn)研究所得結(jié)果健壯性（ robustness ）的一種方法。我們用此方法來驗(yàn)證每一個(gè)個(gè)別研究對(duì)meta分析結(jié)果的影響。具體做法是依序排除40個(gè)研究中的一個(gè)研究，每次將剩余的39個(gè)研究用隨機(jī)效應(yīng)模型做meta分析，再分析所得結(jié)果。亞組分析是將同質(zhì)性較高的數(shù)據(jù)集分層處理，此法將探討:（1）是否不同年代的發(fā)表結(jié)果有不同的meta分析結(jié)論;（2）是否不同的控制組有不同的meta分析結(jié)論;（3）是否不同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)有不同的meta分析結(jié)論;（4）是否不同的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也有不同的meta分析結(jié)論。

　　2 結(jié)果

　　2.1 定性分性 共納入2 403 篇文章，從中篩選出 30篇合格文獻(xiàn)［4～33］（包括40項(xiàng)入選研究），見表1。其中5篇文獻(xiàn)（序號(hào)為8、11、17、18、31）按試驗(yàn)用藥、對(duì)照藥物及療效結(jié)局評(píng)定指標(biāo)的不同被重復(fù)評(píng)價(jià)，最終進(jìn)入分析的研究共計(jì)40項(xiàng)。

　　表1 中藥治療老年癡呆隨機(jī)和（或）半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特征研究 （略）

　　HDS-R: 長(zhǎng)谷川癡呆量表修訂版; FOM: 物體記憶廣泛認(rèn)知檢查; MMSE: 迷你心智狀態(tài)檢查表; ADL: 日?；顒?dòng)量表; MQ: 記憶商數(shù); IQ: 智力商數(shù); BSSD: 癡呆簡(jiǎn)易篩查量表; CGI: 臨床療效總評(píng)量表.

　　由表1可知，這40項(xiàng)研究的發(fā)表年份在1997～2004年。有2項(xiàng)研究的病例年齡未報(bào)道，1項(xiàng)研究 的病例年齡不明確。治療天數(shù)方面有5項(xiàng)研究未標(biāo)明，其他有標(biāo)明者，治療天數(shù)從15 d到240 d不等。試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面，研究編號(hào)為2、8、9、10、11、12、14、40 的8項(xiàng)研究屬于非隨機(jī)和觀察性比較研究，其他 32項(xiàng) 屬于試驗(yàn)性研究。療效指標(biāo)方面較不統(tǒng)一，運(yùn)用最多的是用中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［34］，共有15項(xiàng);其次是迷你心智狀態(tài)檢查表（mini- mental status examination， MMSE），有8個(gè);其他包括日?；顒?dòng)量表（activities of daily living， ADL），記憶商數(shù)（memory quotient， MQ），智力商數(shù)（intelligence quotient， IQ），長(zhǎng)谷川癡呆量表修訂版（Hasegawa dementia scale-revised， HDS-R），物體記憶廣泛認(rèn)知檢查（Fuld object-memory evalua-tion， FOM），癡呆簡(jiǎn)易篩查量表（brief screening scale for dementia， BSSD），臨床療效總評(píng)量表（clinical global impression scale， CGI ）［35］或自擬積分法等;另外，有2個(gè)研究未標(biāo)明具體的療效評(píng)定方法。依Jadad量表來評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，最佳總分為2分，共有7項(xiàng)（7/32=22%），總分1分的有 25項(xiàng) （25/32=78%）。僅有 4項(xiàng) 提到雙盲法，另有3項(xiàng)提到用單盲法，所有研究均未報(bào)道退出與失訪情況。 從西醫(yī)對(duì)照藥物來看，主要分為乙酰膽堿酯酶抑制劑（以多奈哌齊居多，共4項(xiàng)）、腦循環(huán)改善和糖代謝促進(jìn)劑（以腦復(fù)康居多，共17項(xiàng)）和其他三類。

　　2.2 定量分析

　　2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)及meta分析 設(shè)定異質(zhì)性檢驗(yàn)的虛無假設(shè)為組間無異質(zhì)性。利用NCSS軟件計(jì)算Cochran's Q值來判斷虛無假設(shè)的真實(shí)性。結(jié)果見表2。無論選擇比值比（odds ratio）或危險(xiǎn)差（risk difference）當(dāng)效應(yīng)量指標(biāo)， P 值皆小于0.000 1，提示組間異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)該采用隨機(jī)效應(yīng)模型來進(jìn)行meta分析。

　　表2 Cochran′s Q異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（略）

　　分別使用固定效應(yīng)模型及隨機(jī)效應(yīng)模型做 meta 分析， 得出了兩模型所估算的合并比值比。見表3。該40項(xiàng)研究在隨機(jī)效應(yīng)模型狀態(tài)下的森林圖見圖1。

　　表3 固定效應(yīng)模型及隨機(jī)效應(yīng)模型的合并比值比及95%可信區(qū)間（略）

　　2.2.2 敏感性分析 排除任何一項(xiàng)研究項(xiàng)目再做meta分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)比值比及95%可信區(qū)間的變化不大。但是當(dāng)排除第14項(xiàng)研究之后，其總比值比明顯地與其他不同，提示第14項(xiàng)研究對(duì)meta分析的結(jié)果影響最大，是異質(zhì)性的最大來源。見表4。

　　圖2是依據(jù)表4 所構(gòu)之圖，X軸為被排除的研究，Y軸為合并比值比，95%的可信區(qū)間上下限。

　　表4 敏感性分析排除的研究（略）

　　2.2.3 亞組分析 按發(fā)表年代、干預(yù)措施、試驗(yàn)設(shè)計(jì)或療效評(píng)價(jià)指標(biāo)來進(jìn)行亞組分析。2002年以前發(fā)表的22項(xiàng)研究合為一組，異質(zhì)性檢驗(yàn) P <0.001。2002年及以后的18項(xiàng)研究合成一組， P >0.05，提示2002年及以后發(fā)表的18項(xiàng)研究間同質(zhì)性較高。見表5。

　　圖1 40項(xiàng)研究的森林圖（略）

　　圖2 敏感性分析（略）

　　表5 異質(zhì)性檢驗(yàn)（略）

　　干預(yù)措施分為:（1）安慰劑;（2）神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)類;（3）非神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)類;（4）多重用藥。安慰劑為16、22、24（編號(hào)）等3項(xiàng);神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)類為1、3、4、5、6、15、21、23（編號(hào)）等8項(xiàng);非神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)類為7、8、9、10、11、12、13、18、19、20、25、27、28、29、31、32、33、35、36、37、38、39、40（編號(hào)）等23項(xiàng);多重用藥為2、14、17、26、30、34（編號(hào)）等6項(xiàng)。研究編號(hào)8雖同時(shí)以腦復(fù)康及維生素C為對(duì)照，但維生素C并 不屬于阿爾茨海默病的主要治療藥物，故將之排除于多重用藥組之外。依據(jù)不同亞組所得的meta分析結(jié)果見表6。

　　表6 合并比值比及95%可信區(qū)間（略）

　　meta分析的結(jié)果顯示，2002年以前及以后發(fā)表的研究的比值比分別為4.76（2.77～8.18）和2.11（1.59～2.78），雖然都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是 2002年 及其以后的比值比（2.11）小于2002年以前的比值比（4.76），提示2002年以后中藥對(duì)西藥的療效比值有所下降。 4種不同的干預(yù)措施中，中藥與神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)類藥物對(duì)照的比值比為1.20，95%可信區(qū)間在0.73到1.97之間，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示中藥治療與其比較，優(yōu)勢(shì)相對(duì)較弱。與其他3類干預(yù)措施對(duì)照，中藥的療效均優(yōu)于此3類西藥。從試驗(yàn)設(shè)計(jì)來看，32項(xiàng)試驗(yàn)性研究組，Cochran's Q值=67.923 1，在自由度31之下，相應(yīng)的 P 值接近于0。8項(xiàng)非隨機(jī)和觀察性的比較性研究組的 Cochran's Q值=49.798 2，在自由度7之下，相應(yīng)的 P 值亦接近于0，提示無論是哪種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究組間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。meta分析結(jié)果顯示試驗(yàn)性研究，中藥療效比西藥療效合并比值比為 2.92 ，95%可信區(qū)間在2.10到4.07之間。比較性研究，中藥療效比西藥療效比值比為4.38，95%可信區(qū)間在1.62到11.85之間，皆具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從不同療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)所做的異質(zhì)性檢驗(yàn)及亞組分析結(jié)果看，以迷你心智狀態(tài)檢查表為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的8項(xiàng)研究合為一組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示 Cochran's Q值=9.5，在自由度7之下，相應(yīng)的 P 值等于0.218 7。另外15項(xiàng)以中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)衡量的研究，其Cochran's Q值=76.9，在自由度14之下，相應(yīng)的 P 值接近于0，提示以迷你心智狀態(tài)檢查表為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的8項(xiàng)研究間的同質(zhì)性較高，而以中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)衡量的研究間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。meta分析結(jié)果顯示，以迷你心智狀態(tài)檢查表為結(jié)果指標(biāo)時(shí)，中藥療效比西藥療效合并比值比為1.86，95%可信區(qū)間為1.12到3.09之間;以中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的結(jié)果指標(biāo)衡量時(shí)，中藥療效比西藥療效比值比為4.79，95%可信區(qū)間為2.57到8.98之間，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但后者估算之療效為前者的2.58倍（4.79/ 1.86 ）。

　　3 討論

　　利用meta分析方法來研究阿爾茨海默病的中西醫(yī)治療手段是運(yùn)用目前國(guó)際承認(rèn)的一套科研方法來比較其療效，以供臨床決策參考。經(jīng)過文獻(xiàn)檢索后發(fā)現(xiàn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)不多，況且入選的隨機(jī)試驗(yàn)和（或）半隨機(jī)試驗(yàn)質(zhì)量不高，比較性研究的證據(jù)等級(jí)不足。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行meta分析的結(jié)果外在效度較低。雖然meta分析是合并多數(shù)研究結(jié)果的一種利器，但依然具有局限性。（1）發(fā)表性偏倚難以避免。而且，我們只將已發(fā)表的文獻(xiàn)拿來研究，忽略了未發(fā)表的研究，這樣常常會(huì)導(dǎo)致過分夸大真實(shí)效應(yīng)。（2）meta分析結(jié)果是一個(gè)總合、平均的效應(yīng)量，而臨床醫(yī)生最想知道具有“獨(dú)特性”的病人的效應(yīng)量，如果要運(yùn)用meta分析后的平均結(jié)果作用于個(gè)人，仍存在主觀判斷的問題。（3）meta分析不是臨床研究，只是把所有入選的研究結(jié)果合并，這些研究論文的質(zhì)量可能參差不齊，有些混雜因素不易控制，有的數(shù)據(jù)不完整，雖與原作者溝通，也可能存在人為回憶的偏倚。表3中固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型的合并比值比與95%的可信區(qū)間表明隨機(jī)效應(yīng)模型下的95%可信區(qū)間較大，因?yàn)殡S機(jī)效應(yīng)模型考慮了組間變異，會(huì)減少較大型研究的權(quán)重來校正組間異質(zhì)性。在假設(shè)入選文獻(xiàn)質(zhì)量較高的前提下，meta分析的結(jié)果表明，目前西醫(yī)對(duì)阿爾茨海默病是以神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)類藥物為主流，其療效優(yōu)于非神經(jīng)傳導(dǎo)介質(zhì)類藥物。隨著西醫(yī)對(duì)阿爾茨海默病病理的了解逐步加深，新藥的發(fā)展日新月異，中醫(yī)治療此病的優(yōu)勢(shì)仍需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼碜C實(shí)。另外，2002年以后所做的研究同質(zhì)性較高，若從療效衡量指標(biāo)觀點(diǎn)來看，以迷你心智狀態(tài)檢查表為療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的研究同質(zhì)性較高。合并比值比方面，比較性研究較試驗(yàn)性研究估算的比值比高1.5倍，中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的結(jié)果指標(biāo)所估算之療效是迷你心智狀態(tài)檢查表結(jié)果指標(biāo)的2.58倍（4.79/1.86）。由于此推論是在質(zhì)量不高的文獻(xiàn)上進(jìn)行meta分析的結(jié)果，要強(qiáng)化此觀點(diǎn)仍需要研究質(zhì)量良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果來支持。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)是一種經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，它源于中國(guó)古代陰陽五行理論，以辨證論治思想來指導(dǎo)診療過程。 所謂辨證論治的證指證候，它是疾病演變過程中某一病變階段本質(zhì)的反映，是決定治療的關(guān)鍵［36］，所以在療程中可能出現(xiàn)同病異治和異病同治的現(xiàn)象。這種情形常給meta分析應(yīng)用于中醫(yī)藥的臨床科研增加很大的難度［37］。除強(qiáng)化科研設(shè)計(jì)質(zhì)量之外，必須選取同種疾病中具有相同證候的患者一起研究，增加資料同質(zhì)性，以嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)客觀地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥的療效。現(xiàn)今中醫(yī)藥科研大多缺乏嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)且極少有雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，再者評(píng)估療效的指標(biāo)大多是軟指標(biāo)［38］。目前當(dāng)務(wù)之急是多提高方法學(xué)訓(xùn)練，以期能提供設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯繄?bào)告。

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