【關(guān)鍵詞】  腦損傷 繼發(fā)性 亞低溫

　　0引言

　　創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic  brain  injury， TBI）占全身各部位損傷的第2位，病死率卻達(dá)30%～50%左右［1］，居第1位。 我國(guó)每年因外傷致死者約10萬(wàn)人，傷數(shù)百萬(wàn)人，且隨著社會(huì)的發(fā)展而逐漸增加。 在美國(guó)，顱腦損傷是其主要的致死原因，每年外傷致死的10萬(wàn)人中約50%是由于頭部外傷所造成。 TBI不僅發(fā)生在損傷瞬間，且發(fā)生于其后的數(shù)分鐘到數(shù)天內(nèi)，稱為繼發(fā)性腦損傷（SBI）。 亞低溫能降低組織代謝率，減輕腦損傷后的神經(jīng)組織水腫等繼發(fā)性腦損傷。 我們就亞低溫（MHT）對(duì)繼發(fā)性腦損傷的保護(hù)作用進(jìn)行回顧和展望。

　　1概述

　　早在20世紀(jì)50年代，低溫就已應(yīng)用于心血管直視手術(shù)，以保護(hù)腦及其他重要臟器，但由于心功能損害，室顫和凝血障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥而被人們放棄，僅被選擇性用于某些復(fù)雜的心血管直視手術(shù)。 20世紀(jì)80年代后期， 國(guó)際上將低溫劃分為輕度低溫（mild hypothermia）：33～35℃；中度低溫（moderate hypothermia）：28～32℃；深度低溫（profound hypothermia）：17～27℃；超深低溫（ultraprofound hypothermia）：16℃以下，前二者定義為MHT. 20世紀(jì)90年代以來(lái)，  MHT對(duì)缺血性和外傷性腦損傷后的腦保護(hù)作用再次引起國(guó)外學(xué)者的關(guān)注。 臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)30～33℃ MHT能顯著降低重型顱腦損傷患者的死亡率，改善患者神經(jīng)功能預(yù)后，而不產(chǎn)生任何嚴(yán)重并發(fā)癥［2］。 國(guó)內(nèi)也陸續(xù)開(kāi)展了這一方面的試驗(yàn)和臨床應(yīng)用研究。 目前對(duì)亞低溫治療的方法、條件、機(jī)制等諸多方面有了較深入的認(rèn)識(shí)，并且把亞低溫治療應(yīng)用于臨床，已形成一套比較完整的理論和方案［3］。

　　2亞低溫對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺血性腦損傷的保護(hù)作用

　　通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)均證實(shí)，在缺血后給予MHT治療能減少梗死灶面積，減輕腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的破壞。 不同腦區(qū)對(duì)MHT的敏感性不同，在全腦缺血模型中，海馬CAI區(qū)受損程度隨MHT的度數(shù)降低而呈線性減輕，而對(duì)丘腦網(wǎng)狀核的保護(hù)作用不明顯。 為研究缺血后MHT是永久保護(hù)海馬CAI區(qū)神經(jīng)元還是僅推遲其損害，Huang等［4］用Koizumi法將SD鼠制作大腦中動(dòng)脈局灶缺血（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型，缺血3 h再灌注72 h，分別觀察缺血期MHT（MHTi ）， 再灌注期MHT （MHTr ）， （MHTi+MHTr）及常溫組的腦梗死灶體積，發(fā)現(xiàn)MHTi組和MHTi+MHTr組梗死灶體積明顯較常溫組小（P<0.01）。  Ooboshi等［5］研究了19～23 mo齡老齡鼠MHT的腦保護(hù)作用，在20 min暫時(shí)性前腦缺血過(guò)程中，保持海馬區(qū)溫度在36℃，33℃，30℃ ，1 wk后測(cè)定海馬CAI區(qū)的神經(jīng)組織病理?yè)p害，33℃組和30℃組的缺血損害明顯好于36℃組。 另外，Maier等［6］認(rèn)為，缺血期誘導(dǎo)的MHT維持（2 h）的神經(jīng)保護(hù)作用可維持至少2 mo.

　　3亞低溫對(duì)臨床腦損傷療效的研究現(xiàn)狀

　　20 世紀(jì) 90 年代，國(guó)內(nèi)外神經(jīng)外科學(xué)者相繼開(kāi)展了 30～35℃亞低溫治療重型顱腦損傷的臨床和實(shí)驗(yàn)性研究。 1993 年，Pomeranz 等［7］發(fā)現(xiàn) 31～35℃低溫能完全有效地防止實(shí)驗(yàn)性顱內(nèi)高壓動(dòng)物模型傷后繼發(fā)性顱內(nèi)高壓，也能明顯減輕顱內(nèi)高壓所造成的腦病理?yè)p害程度和范圍。 損傷后不同時(shí)程亞低溫對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦外傷動(dòng)物彌漫性軸索損傷有顯著治療作用。 1996 年 Metz等［8］對(duì)10例特重型顱腦損傷患者（GCS 3～6分）采用32～33℃亞低溫治療，結(jié)果表明亞低溫治療能有效減低顱內(nèi)高壓，降低腦耗氧，明顯提高重型顱腦損傷患者治療效果。 2000年，Jiang等［9］報(bào)道了87例顱腦損傷患者亞低溫治療效果，認(rèn)為持續(xù)亞低溫能提高創(chuàng)傷性腦損傷患者預(yù)后。 2002年Soukup等［10］對(duì)58例重型顱腦患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)亞低溫組恢復(fù)良好率明顯高于常溫組，說(shuō)明亞低溫能顯著降低重型顱腦傷患者死亡率。 2004年，陳荷紅等［11］采用亞低溫對(duì)重型顱腦損傷患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)亞低溫治療能改善患者預(yù)后。

　　4.亞低溫治療腦損傷的可能機(jī)制

　　4.1抑制代謝率實(shí)驗(yàn)證明，亞低溫能降低代謝率，減少腦損傷后腦細(xì)胞氧耗量，從而減少了對(duì)能量的需求，改善細(xì)胞能量代謝，減少乳酸堆積，減輕代謝性酸中毒。 亞低溫治療能顯著降低顱腦創(chuàng)傷患者顱內(nèi)壓和腦氧代謝率，能使傷后腦組織乳酸清除率恢復(fù)至正常水平。 Marion 等［12］的臨床研究表明，32～33℃亞低溫治療能使重型顱腦創(chuàng)傷患者的顱內(nèi)壓、腦氧代謝率均較常規(guī)組明顯下降，可明顯促進(jìn)重型顱腦創(chuàng)傷患者神經(jīng)功能恢復(fù)和改善預(yù)后。 陳荷紅等［11］采用 Neurotrend7TM 對(duì)重型顱腦損傷患者亞低溫治療過(guò)程中腦氧代謝進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)亞低溫治療能有效緩解重型顱腦損傷后腦組織缺氧及酸中毒，從而改善患者預(yù)后。 Jiang等［13］通過(guò)對(duì)創(chuàng)傷大鼠腦細(xì)胞外液乳酸含量測(cè)定，發(fā)現(xiàn)亞低溫能明顯抑制腦損傷后乳酸水平的升高。

　　4.2保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)亞低溫對(duì)腦創(chuàng)傷后血腦屏障的保護(hù)作用進(jìn)行了深入的研究。 Jiang 等［14］研究發(fā)現(xiàn)正常腦溫動(dòng)物傷后大腦半球、丘腦、海馬等部位血腦屏障明顯破壞，而 30℃低溫治療動(dòng)物傷后血腦屏障幾乎完全正常。 損傷前和傷后30 min開(kāi)始亞低溫治療，33～35℃能顯著減輕腦挫裂傷區(qū)血腦屏障通透性。 Tokutomi等［15］評(píng)價(jià)了31例重型顱腦損傷患者治療中，亞低溫對(duì)顱內(nèi)壓的影響，發(fā)現(xiàn) 35.5℃能減低顱內(nèi)壓，改善腦灌注壓。

　　4.3抑制內(nèi)源性腦損傷因子對(duì)腦細(xì)胞的損害作用腦損傷會(huì)導(dǎo)致興奮性氨基酸、乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、5羥色胺、氧自由基、Ca2+、內(nèi)源性阿片肽等內(nèi)源性毒物質(zhì)異常釋放，這些內(nèi)源性毒物質(zhì)會(huì)加重繼發(fā)性腦細(xì)胞損害。 大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫能有效地抑制腦損傷后內(nèi)源性毒物質(zhì)生成和釋放，從而有效地減輕繼發(fā)性腦損害發(fā)病過(guò)程。 30℃低溫能有效降低實(shí)驗(yàn)性腦外傷后腦脊液中乙酰膽堿含量，減輕乙酰膽堿對(duì)腦神經(jīng)元的毒性作用。 黃慧玲等［16］研究發(fā)現(xiàn)亞低溫治療明顯降低了腦創(chuàng)傷后致傷區(qū)外側(cè)正常腦組織細(xì)胞外液 NO 的水平，從而防止創(chuàng)傷后腦組織的繼發(fā)性損害。

　　4.4減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白破壞，促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù)腦損傷后腦細(xì)胞蛋白的合成明顯降低，特別是重要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白微管相關(guān)蛋白2（microtubule associated protein2）含量也顯著降低。 30℃低溫能夠減輕實(shí)驗(yàn)性腦外傷后海馬區(qū)微管相關(guān)蛋白2的丟失，從而維持微管的正常功能，使受損傷神經(jīng)細(xì)胞得以恢復(fù)。 亞低溫減少腦損傷后微管相關(guān)蛋白的丟失作用及促進(jìn)蛋白合成抑制的恢復(fù)作用是腦損傷后可逆性受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)基礎(chǔ)，與亞低溫療法 的神經(jīng)功能保護(hù)作用密切相關(guān)。

　　4.5減輕彌漫性軸索損傷彌漫性軸索損傷是導(dǎo)致顱腦傷死殘的主要病理基礎(chǔ)，尤其是腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)軸索損傷是導(dǎo)致長(zhǎng)期昏迷的確切因素。 損傷后不同時(shí)程亞低溫能顯著減少實(shí)驗(yàn)性腦外傷后彌漫性軸索損傷程度， 對(duì)實(shí)驗(yàn)性腦外傷動(dòng)物彌漫性軸索損傷有顯著治療作用，為亞低溫治療顱腦傷提供了有力的病理形態(tài)學(xué)證據(jù)。

　　4.6抑制細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)性死亡過(guò)程，是引起神經(jīng)元遲發(fā)性死亡的重要機(jī)制。 腦缺血應(yīng)用MHT治療時(shí)，早期反應(yīng)基因（如cfos， cjun ， cmyc）的表達(dá)明顯增強(qiáng)，這些基因的表達(dá)產(chǎn)物可進(jìn)一步在轉(zhuǎn)錄水平激活一些重要的后期基因，從而可以提高細(xì)胞對(duì)缺血的耐受力。 原癌基因bcl可能是一種后期基因，在早期反應(yīng)基因的激活下表達(dá)增加，合成保護(hù)性蛋白bcl2，抑制細(xì)胞凋亡。 Phanithi等［17］亦發(fā)現(xiàn)MHT可使腦缺血TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞減少，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)WIT組bcl的表達(dá)增加，有害蛋白Bax ，F(xiàn)as和細(xì)胞色素c，caspase基因的表達(dá)均較常溫組明顯減少。

　　4.7抑制自由基清除劑的消耗和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)生理情況下，人體內(nèi)自由基與自由基清除劑處于平衡狀態(tài)，缺血后平衡被打破，自由基增多，引發(fā)鏈?zhǔn)街|(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，使細(xì)胞膜脂質(zhì)微環(huán)境改變，引起鈣超載，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 常溫腦缺血缺氧再灌注時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)產(chǎn)物丙二醛含量明顯增高，自由基清除劑超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯下降，神經(jīng)元核膜、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等結(jié)構(gòu)嚴(yán)重受損。 MHT降低花生四烯酸的代謝率，并可能抑制自由基、烷基及其他生物活性代謝物產(chǎn)生。 MHT還使腦脊液和腦組織丙二醛含量明顯下降，SOD活性明顯升高，神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)損害明顯減輕。

　　4.8抑制一氧化氮合酶（iNos）的活性，減少一氧化氮（No）的合成NO可以自由穿過(guò)細(xì)胞膜，參與機(jī)體許多生理和病理過(guò)程。 一般認(rèn)為誘生型iNOS激活產(chǎn)生的大量NO與腦損傷有關(guān)，而內(nèi)皮型NOS（eNOS）激活產(chǎn)生的NO是維持腦血流量的重要因素。 NO和氧自由基（O2-）反應(yīng)產(chǎn)生的過(guò)氧化亞硝基陰離子及其降解產(chǎn)物均具有強(qiáng)大毒性。 缺血后正常體溫組亞硝酸鹽濃度明顯升高，cGMP水平升高了3倍，NOS活性顯著升高，而MHT組則無(wú)這些變化。 Kumur等［18］也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了MHT能抑制腦缺血再灌注引起的頸靜脈內(nèi)NO升高。

　　4.9其他可能的機(jī)制有的學(xué)者從另外的角度來(lái)解釋亞低溫的作用機(jī)制，如受損后腦組織的炎癥反應(yīng)程度作為評(píng)價(jià)亞低溫療效的指標(biāo)。 亞低溫可以通過(guò)有效地抑制某些細(xì)胞因子介導(dǎo)的腦組織炎 癥反應(yīng)達(dá)到腦創(chuàng)傷后的治療效果。 國(guó)外學(xué)者Chatzipanteli等［19］發(fā)現(xiàn)亞低溫能抑制炎癥反應(yīng)過(guò)程。

　　5.亞低溫治療腦損傷的展望

　　現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，無(wú)論動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐都證明30℃～35℃的亞低溫具有肯定的腦保護(hù)療效。 但從臨床應(yīng)用的方面，我們還應(yīng)進(jìn)一步深入探討亞低溫的最佳適應(yīng)證、時(shí)間窗、溫度窗及亞低溫實(shí)施方法等問(wèn)題；雖然我們還不清楚其具體的保護(hù)機(jī)制，但可以預(yù)見(jiàn)的是，隨著醫(yī)學(xué)、細(xì)胞及分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，我們?cè)诓痪玫膶?lái)會(huì)研究發(fā)現(xiàn)亞低溫腦保護(hù)的機(jī)制，并將其有效地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

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