【摘要】  充血性心力衰竭是一種慢性疾病，心衰晚期唯一的根本性治療是心臟移植。 心衰及心臟移植患者體力活動(dòng)受限，并常伴有腎功能障礙。 另外，利尿劑和抗免疫排斥藥物等常規(guī)應(yīng)用于心衰和心衰心臟移植患者。 以上因素均影響骨質(zhì)代謝，從而大大增加患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。 本綜述將闡述心衰患者心臟移植術(shù)前和術(shù)后骨代謝的改變、機(jī)制及預(yù)防治療措施。

　　【關(guān)鍵詞】  充血性心力衰竭；心臟移植；骨代謝；骨質(zhì)疏松

　　0.引言

　　充血性心力衰竭是一種常見(jiàn)的慢性病，特別是在西方國(guó)家非常普遍［1-3］。 治療心衰方面取得了很大的進(jìn)展，但心衰患者五年存活率只有35％~50%［4］，晚期心衰唯一的根本性治療是心臟移植。 心臟移植手術(shù)后，患者常規(guī)應(yīng)用抗免疫排斥藥物如糖皮質(zhì)激素和環(huán)胞霉素等。

　　骨質(zhì)疏松癥是以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦物質(zhì)成分與基質(zhì)比例不斷下降，骨質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨脆性增加和骨折危險(xiǎn)度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，預(yù)防和治療心衰相關(guān)性骨質(zhì)疏松已成為當(dāng)前一個(gè)重要的課題。 本文綜述骨代謝及其生化指標(biāo)，心衰患者心臟移植前后骨代謝異常的發(fā)生機(jī)制及其預(yù)防。

　　1.生理性骨代謝及骨代謝的生物標(biāo)記

　　骨骼處在一個(gè)不斷的代謝過(guò)程中，其包括兩個(gè)過(guò)程的相對(duì)平衡，即骨形成和骨吸收。 骨小梁和皮質(zhì)骨的重構(gòu)是骨形成和吸收兩個(gè)過(guò)程的藕聯(lián)。 骨重構(gòu)是一個(gè)終生的過(guò)程，以使骨的生物力學(xué)達(dá)到最佳。 同時(shí)，骨骼的完整性依賴(lài)于其機(jī)械負(fù)荷，即骨的質(zhì)和量受機(jī)械負(fù)荷變化的影響。 此外，局部和全身神經(jīng)體液的變化也參與調(diào)節(jié)骨代謝。 骨骼局部因子如NFkB受體激活因子 （RANKL），骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（MCSF）等均對(duì)骨骼生長(zhǎng)有重要的調(diào)節(jié)作用。 其中，RANKL和MCSF參與破骨細(xì)胞的分化和激活，而OPG則相反，抑制破骨細(xì)胞并促進(jìn)其凋亡［5］。 在細(xì)胞水平，骨形成是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生新的骨質(zhì)，骨吸收的發(fā)生是破骨細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)的降解。 在骨代謝活動(dòng)中常伴隨著各種生化物質(zhì)的變化。 他們主要由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞產(chǎn)生，這些生化物質(zhì)在血液和尿液濃度的變化可以指征破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而相應(yīng)提示骨代謝變化［5］。 臨床上，相對(duì)于骨礦物質(zhì)密度測(cè)量，骨代謝的生化指標(biāo)的變化可以提示骨代謝早期的變化，并可更加準(zhǔn)確評(píng)估骨代謝的變化。 骨代謝的生化指標(biāo)既可受運(yùn)動(dòng)和微重力影響，同時(shí)也受營(yíng)養(yǎng)、激素、藥物和遺傳等諸多因素的影響［6］。 骨形成的指標(biāo)中有？型膠原羥基前肽、骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）和骨鈣素等。 Ⅰ型膠原羥基前肽，它在骨支架膠原的形成中被釋放到血液中。 骨特異性堿性磷酸酶（BSAP）由成骨細(xì)胞合成產(chǎn)生，當(dāng)小兒體內(nèi)維生素D缺乏時(shí)，骨鈣化不足，成骨細(xì)胞功能活躍，BSAP活性升高。 骨鈣素是指征骨形成的常用指標(biāo)，在骨質(zhì)合成，尤其是骨損傷后骨質(zhì)愈合的早期，血漿中骨鈣素可見(jiàn)升高。 骨吸收的指標(biāo)中有C或N末端肽、吡啶啉、脫氧吡啶啉等。 C或N末端肽是Ⅰ型膠原的降解產(chǎn)物，它在骨降解的過(guò)程中被釋放到血液和尿液中。

　　吡啶啉和脫氧吡啶啉是骨膠原的主要交聯(lián)氨基酸，以游離或肽結(jié)合的方式被釋放到尿液中，脫氧吡啶啉特異性地存在于骨中。 尿脫氧吡啶啉與肌酐的比率常作為骨吸收的指標(biāo)。 破骨細(xì)胞釋放的特異性酒石酸磷酸酶和骨唾蛋白（一種非膠原骨基質(zhì)蛋白）， 也是指征骨吸收的指標(biāo)。

　　通過(guò)計(jì)算骨吸收和骨形成的生化指標(biāo)的比率可以評(píng)估骨代謝的凈變化，然而必須注意到有時(shí)即使骨形成的指標(biāo)增加，但總體上仍表現(xiàn)為骨質(zhì)丟失，因?yàn)榇藭r(shí)骨吸收超過(guò)骨形成。 同樣，在青少年時(shí)期，雖然骨吸收活動(dòng)明顯增強(qiáng)，但總體上骨質(zhì)增加。 這個(gè)年齡段，骨形成和吸收活動(dòng)均增強(qiáng)，但骨形成大大超過(guò)骨吸收。 由于骨代謝與鈣代謝密切相關(guān)，因此血鈣濃度、尿鈣排泄以及促鈣蛋白如甲狀旁腺素（PTH）和 25羥維生素D等也是指征骨代謝額外的指標(biāo)。

　　2.心衰患者的骨代謝異常及機(jī)制

　　青少年充血性心衰非常罕見(jiàn)，病因基本都是縮窄性或擴(kuò)張性心肌病。 研究顯示，兒童心衰患者常伴有營(yíng)養(yǎng)性軟骨病，表現(xiàn)為低鈣血癥，血循環(huán)中25羥維生素D濃度降低，而PTH和AP水平升高。 這些患者通常對(duì)補(bǔ)充鈣和維生素D治療非常敏感。 對(duì)成年心衰和骨代謝障礙的關(guān)系，雖然目前還沒(méi)有非常一致的結(jié)論，但多數(shù)研究顯示患者有一定程度的骨代謝異常。 Kenny等［7］比較了一組心衰患者和一組非心衰患者的平均股骨骨密度，發(fā)現(xiàn)年齡和性別匹配的心衰患者組明顯低于非心衰組，心衰患者的骨密度比年齡匹配的健康組低1%~9%. 統(tǒng)計(jì)顯示近66%的心衰患者表現(xiàn)有骨密度降低或骨質(zhì)疏松。 在另一年齡和性別匹配的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)心衰患者的椎骨密度比正常對(duì)照組低20%. 在骨細(xì)胞生物標(biāo)記方面也反映心衰患者具有一定程度的骨丟失，表現(xiàn)為尿脫氧嘌呤和肌酸酐（creatinin） 的比例升高，血漿25羥維生素D和骨鈣素降低，PTH和血漿中肌酸酐水平高于正常值，BSAP濃度偏低［8］。

　　心衰易于發(fā)生骨代謝障礙，其原因可能是多因素的。 其一，由于心衰患者常規(guī)使用維生素K拮抗劑或環(huán)形利尿劑，已知維生素K是骨鈣素羧基化的必需環(huán)節(jié)，因而其拮抗劑將影響骨鈣素的羧基化。 環(huán)形利尿劑有利鈣作用，引起骨質(zhì)鈣丟失。 其二，心衰患者體力活動(dòng)受限增加骨質(zhì)的吸收。 另外，他們戶(hù)外活動(dòng)減少，因而缺乏紫外線(xiàn)的照射，相應(yīng)皮膚合成的維生素D也減少，造成骨合成減少。 在一組年齡和性別匹配的人群中發(fā)現(xiàn)，患有嚴(yán)重心衰的患者血漿25羥維生素D比健康人低34%，維生素D缺乏使鈣吸收減少引起骨質(zhì)疏松［9］。 其三，心衰患者均有一定的營(yíng)養(yǎng)不良，在某些嚴(yán)重的患者甚至形成心臟性惡液質(zhì)，引起骨代謝障礙，發(fā)生骨丟失［10］。

　　3.心衰患者心臟移植術(shù)后骨質(zhì)丟失及機(jī)制

　　3.1發(fā)生機(jī)制全世界每年共有66000例心臟移植手術(shù)［11］，由于移植手術(shù)方法的改進(jìn)和抗排斥藥物的發(fā)展，手術(shù)的成功率及術(shù)后存活率均大大改善。 然而接受心臟移植的患者往往易于發(fā)生骨質(zhì)丟失和骨代謝障礙。  例如，心衰患者在心臟移植后的1 a內(nèi)，骨質(zhì)丟失的速率為每年10%，而相同年齡的女性為0.53%，而男性只有0.3%. 椎骨骨折在心臟移植術(shù)后的發(fā)生率為18％~56%. 骨質(zhì)丟失往往在心臟移植術(shù)后的初期最為明顯，特別是前3 mo，以年20%的速率損失。 雖然骨質(zhì)丟失在心臟移植術(shù)后極為常見(jiàn)，但其機(jī)制目前還不完全清楚，可能是多因素引起的。 免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin）抑制劑環(huán)孢霉素的應(yīng)用可能是導(dǎo)致心臟移植術(shù)后骨質(zhì)疏松和骨折的最主要因素。 糖皮質(zhì)激素通過(guò)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子來(lái)抑制成骨細(xì)胞而促進(jìn)破骨細(xì)胞的功能。 另外糖皮質(zhì)激素還可以直接抑制膠原的合成，促進(jìn)骨質(zhì)的吸收。 糖皮質(zhì)激素抑制腸鈣的吸收，促進(jìn)腎鈣的排泄，以及抑制腎上腺和性腺激素的產(chǎn)生。 血漿骨鈣素水平可以下降至常值的50%，在糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用的情況下，血漿中骨鈣素水平在術(shù)后3 mo的下降伴隨著骨吸收標(biāo)記的升高。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

　　研究發(fā)現(xiàn)心臟移植術(shù)后初期，骨形成的標(biāo)記如骨鈣素下降至術(shù)前的80%，而骨吸收的標(biāo)記升高78％~34%. 這些骨吸收標(biāo)記（如尿鈣、羥蒲氨酸）和骨丟失呈正相關(guān)。 然而在心臟移植術(shù)后的1 a，骨代謝的這些生物標(biāo)記水平又可逐漸恢復(fù)到正常，顯示骨質(zhì)丟失減慢。 術(shù)后最初的1 mo顯著的骨丟失和高濃度糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有關(guān)。 心臟移植1 a后，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用劑量明顯減少。 已知糖皮質(zhì)激素在體外可以降低骨髓OPG的產(chǎn)生并促進(jìn)骨吸收，在體研究發(fā)現(xiàn)心臟移植患者血漿中OPG濃度的下降與免疫抑制劑應(yīng)用呈正相關(guān)。 此外，糖皮質(zhì)激素引起RANKL上調(diào)以及局部OPG下降也是心臟移植患者骨吸收和丟失的原因。 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢霉素等也可以加速骨質(zhì)的丟失。 環(huán)孢霉素具有腎毒性，可降低鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的合成，引起高PTH血癥，降低骨密度。 此外，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑引起腎功能障礙及皮膚合成維生素D減少也引起心臟移植患者骨密度降低。 另外，在心臟移植以后，部分男性患者弭患性腺功能不全，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。 這些因素的共同作用是增加破骨細(xì)胞的功能而沒(méi)有同時(shí)增加成骨細(xì)胞的功能，就是所謂的骨吸收和骨形成的脫偶連。［醫(yī)學(xué)教育 網(wǎng) 搜集 整理］

　　3.2預(yù)防和治療由于顯著的骨質(zhì)丟失往往發(fā)生在心臟移植的最初1 mo，因此預(yù)防措施應(yīng)在術(shù)前或術(shù)后立即進(jìn)行。 多種措施可防止心衰和心臟移植引起的骨質(zhì)疏松和骨折。 ① 鈣和維生素D  為能有效地治療骨質(zhì)疏松，必須補(bǔ)充足夠的鈣和維生素D. 維生素D的代謝產(chǎn)物可以防止糖皮質(zhì)激素對(duì)胃腸鈣吸收的抑制，直接或間接抑制PTH水平。 骨化三醇（calcitriol）商品名為羅鈣全，是維生素D重要的活性產(chǎn)物之一。 研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用骨化三醇治療后，可顯著降低骨吸收的指標(biāo)脫氧羥蒲氨酸和N末端肽在尿中的濃度，使骨密度提高。 ② 二磷酸鹽 二磷酸鹽類(lèi)藥物可以提高患骨質(zhì)疏松婦女的骨密度，降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。 二磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的機(jī)理主要是作用于破骨細(xì)胞，它能特異性聚集在破骨細(xì)胞表面，破壞其細(xì)胞膜，使之不再具有吸收骨質(zhì)的活性，從而抑制骨吸收，減緩骨更新，并通過(guò)改變使破骨細(xì)胞活化的骨基質(zhì)性質(zhì)抑制新生破骨細(xì)胞形成。 目前已被臨床應(yīng)用的二磷酸鹽有十余種。 研究發(fā)現(xiàn)pamidronate治療使患者術(shù)后半年內(nèi)脫氧吡啶啉的排泄下降約51%，而在對(duì)照組則升高65%. 另外，術(shù)后血漿骨化三醇濃度的下降在二磷酸鹽治療后也可得到有效預(yù)防。 ③ 降鈣素 降鈣素成功地應(yīng)用在糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松治療當(dāng)中。 大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)降鈣素可以防止環(huán)胞霉素引起的骨質(zhì)疏松，對(duì)脊柱也有保護(hù)作用。 ④ 激素替代 由于心衰患者大都為老年人，并且心衰本身及其治療藥物也降低性激素水平，因此患者體內(nèi)往往性激素水平偏低。 研究發(fā)現(xiàn)激素替代治療可降低心衰及心臟移植術(shù)后患者骨折的發(fā)生率。 在心臟移植手術(shù)后每天定量服用雌激素和孕激素較為有效，因?yàn)榇萍に乜梢约涌飙h(huán)胞霉素在肝臟中的代謝。 ⑤ 運(yùn)動(dòng) 機(jī)械負(fù)荷可以增加骨轉(zhuǎn)換率，刺激成骨細(xì)胞生物活性，增加骨的重建和骨量的積累。 長(zhǎng)期堅(jiān)持有規(guī)律的負(fù)重行走或跑步、爬樓梯，可以增加椎體的骨密度。 研究表明，在心臟移植手術(shù)后的2 mo進(jìn)行阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，可使骨密度恢復(fù)到手術(shù)前水平，而對(duì)照組即使在術(shù)后8 mo也沒(méi)有顯著的恢復(fù)。

　　早期診斷和治療是降低心衰相關(guān)性骨丟失和骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵，患者應(yīng)定期檢測(cè)骨密度及骨代謝生化指標(biāo)，并對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)估。 在身體條件允許的情況下，鼓勵(lì)患者適度地鍛煉，并適量補(bǔ)充鈣質(zhì)和維生素D. 抗骨丟失措施應(yīng)盡早進(jìn)行，特別是對(duì)那些在心臟移植前就有骨質(zhì)丟失征象的患者。 最后要找出骨質(zhì)疏松的原因并進(jìn)行針對(duì)性的治療。

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