The Lancet綜述-原發(fā)性膽汁性肝硬化：

來(lái)自美國(guó)梅奧醫(yī)院的Carey教授等將從原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病機(jī)制以及自然史等方面，全面的講訴本病的治療及其并發(fā)癥，并介紹一些關(guān)于此病的正處于研究階段的治療方法。此文發(fā)表在近期的The Lancet（柳葉刀）雜志上。

認(rèn)識(shí)原發(fā)性膽汁性肝硬化：

原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種慢性膽汁淤積性疾病，特點(diǎn)是損傷肝內(nèi)小膽管，導(dǎo)致纖維化和肝硬化等諸多并發(fā)癥。主要的血清學(xué)標(biāo)志物抗線粒體抗體，約在95％的原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中可高度特異性檢測(cè)到?；颊咄ǔＳ衅诤宛W，這兩者獨(dú)立發(fā)生。

Ahrens教授指出，此病現(xiàn)知的特點(diǎn)為女性偏多、過(guò)度色素沉著、黃疸、瘙癢、肝腫大、高脂血癥以及伴發(fā)黃瘤病。原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種進(jìn)行性疾病，其特征是肝內(nèi)小膽管的破壞，遂而導(dǎo)致了匯管區(qū)炎癥、纖維化和肝硬化。然而，許多患者原發(fā)性膽汁性肝硬化并沒(méi)有肝硬化，因此，關(guān)于此病的準(zhǔn)確命名仍在商榷中。

血清學(xué)檢測(cè)、抗線粒體抗體（AMA）及特定的膽管發(fā)生的病理變化，可認(rèn)定原發(fā)性膽汁性肝硬化為一種自身免疫性疾病。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查提示堿性磷酸酶提高時(shí)，此時(shí)可診斷為原發(fā)性膽汁性肝硬化。AMA（原發(fā)性膽汁性肝硬化的血清學(xué)標(biāo)志物）在約95％的患者中可見(jiàn)，但在健康成人中小于1％。高堿性磷酸酶和AMA足以診斷此病。

肝活檢不作為一種必要診斷，而AMA缺乏或有一些重疊綜合征時(shí)，可作為一種檢測(cè)手段。原發(fā)性膽汁性肝硬化常發(fā)于50-60歲的女性。疲勞和瘙癢是原發(fā)性膽汁性肝硬化的最常見(jiàn)的癥狀，兩種癥狀合并可使部分患者變得虛弱。

熊去氧膽酸（UDCA）是目前可接受治療方案，初步結(jié)果顯示可延長(zhǎng)肝臟移植的存活時(shí)間，特別是當(dāng)在病程早期開(kāi)始使用，效果更明顯。然而，UDCA并不能治愈此病，且大約40％的原發(fā)性膽汁性肝硬化對(duì)熊去氧膽酸不敏感。肝移植是一種可以挽救生命的措施，尤其對(duì)失代償期肝硬化患者具有較好的效果。同時(shí)，關(guān)于核受體激素的研究表明其可作為一種潛在的治療方式。

如何診斷？

在排除了肝內(nèi)外膽汁淤積癥之后，如若患者AMA陽(yáng)性合并堿性磷酸酶升高可診斷為原發(fā)性膽汁性肝硬化。多數(shù)患者因?qū)嶒?yàn)室檢查異常而做進(jìn)一步檢查后得以確診，實(shí)驗(yàn)室檢查異?？稍缬诨颊卟l(fā)臨床癥狀。堿性磷酸酶的升高是診斷的必要條件，血清轉(zhuǎn)氨酶可能很高，但不是主要特征。骨堿性磷酸酶的增加的患者中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行堿性磷酸酶分餾。

通常在疾病早期總膽紅素是正常的，當(dāng)出現(xiàn)異常值應(yīng)當(dāng)考慮是否為疾病晚期。IgM是通常是升高的，高脂血癥也可常見(jiàn)。約95％的患有原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者可檢測(cè)到AMA，在無(wú)此疾病的人群中很少見(jiàn)陽(yáng)性。AMA主要針對(duì)線粒體酶家族，2-氧代酸脫氫酶復(fù)合物，其中包括丙酮酸脫氫酶（PDC-E2），支鏈2-氧代酸脫氫酶（BCOADC-E2）和2-氧代-戊二酸脫氫酶（OADC-E2）。

AMA的滴度在1：40以上可認(rèn)為是陽(yáng)性。AMA陽(yáng)性值的大小并不與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，在無(wú)此病的肝移植術(shù)后患者中仍可持續(xù)檢測(cè)到AMA.其它的自身抗體，如抗核抗體，通?？梢栽谠l(fā)性膽汁性肝硬化患者中檢測(cè)出。抗SP100和抗gp210對(duì)于診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化具有較高的特異性，可在AMA陰性時(shí)輔助診斷。

抗SP100或抗gp210的存在表明此病更具有侵襲性。在膽汁淤積性癥狀和AMA陽(yáng)性的情況下，肝活檢沒(méi)有必要進(jìn)行的。然而，當(dāng)AMA陰性，如果生物化學(xué)檢測(cè)提示混合性膽汁淤積型肝病，或者存有其他合并癥，如非酒精性脂肪性肝炎，可進(jìn)行肝臟活檢。花綻樣膽管病變，浸潤(rùn)膽管周?chē)?，可引起?qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，是原發(fā)性膽汁性肝硬化的特征表現(xiàn)，在只有10%的肝活檢可發(fā)現(xiàn)（如圖1所示），可有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及由多形核細(xì)胞形成的肉芽腫。

肉芽腫的形成可能是感染或者其他的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致，故而診斷時(shí)，需依賴(lài)于肝臟病方面的專(zhuān)家。原發(fā)性膽汁性肝硬化的炎癥活動(dòng)可影響較小的小葉間和中隔膽管，對(duì)大的膽管以及肝外膽管影像甚微。目前，使用最廣的病理分級(jí)仍為L(zhǎng)udwig分級(jí)，具體為：一期為門(mén)脈炎癥、二期為炎癥延伸至匯管區(qū)、三期為間隔纖維化或橋接炎癥、四期為肝硬化階段。

在門(mén)脈高壓患者中，進(jìn)行網(wǎng)狀霉素染色可排除結(jié)節(jié)性再生性增生，此病為原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者無(wú)肝硬化時(shí)可發(fā)生的并發(fā)癥。在發(fā)現(xiàn)肝功異常時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行腹部影像學(xué)檢查，以排除膽道阻塞，可同時(shí)了解患者是否具有肝纖維化或門(mén)靜脈高壓癥。除非肝硬化患者懷疑肝細(xì)胞癌時(shí)，原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者不必常規(guī)進(jìn)行肝外膽管的成像。

肝活檢對(duì)于評(píng)估肝纖維化仍是一項(xiàng)黃金標(biāo)準(zhǔn)，但是由取樣誤差以及可能并發(fā)嚴(yán)重不良并發(fā)癥，限制了其廣泛應(yīng)用。近年來(lái)非侵入性的方法的發(fā)展，能夠用以評(píng)估肝纖維化，此種技術(shù)可對(duì)整個(gè)肝臟進(jìn)行評(píng)估，且發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)以及花費(fèi)相比肝活檢較低。

肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)對(duì)于原發(fā)性膽汁性肝硬化癥的晚期肝纖維化患者，具有超過(guò)90％的靈敏度和特異性。但是此項(xiàng)技術(shù)由于一些適用癥的限制，應(yīng)用并不普遍，例如肥胖、腹水和肝外淤積患者的檢測(cè)結(jié)果通常無(wú)意義。

原發(fā)性膽汁性肝硬化早期階段的體格檢查通常是正常的。只有不到10％的患者，由于高脂血癥的存在，可能會(huì)患有黃色瘤或者黃斑瘤?；加衅つw瘙癢的患者，可能會(huì)因長(zhǎng)期搔抓導(dǎo)致表皮脫落或者出血。高達(dá)50％的患者會(huì)有皮膚色素沉著。在疾病晚期，肝硬化門(mén)脈高壓癥（蜘蛛痣，肝掌，腹水，脾腫大，肌肉萎縮）的典型癥狀可能會(huì)存在。

如何治療？

UDCA是唯一批準(zhǔn)治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物。UDCA可改善的血清肝臟生化指標(biāo)、延緩疾病的進(jìn)展、延緩食道靜脈曲張的發(fā)展。在疾病早期應(yīng)用熊去氧膽酸可提高患者肝移植無(wú)病生存率，整體生存率相比一般人群無(wú)明顯差異。三項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明，中度至重度患者使用熊去氧膽酸能夠取得較好的療效。

UDCA是一個(gè)天然存在的親水性膽汁酸，UDCA可抑制膽汁酸在腸道中的吸收，增加的膽汁酸膽汁分泌，并可增加肝細(xì)胞消除有毒物質(zhì)。在疾病的晚期，膽汁酸在肝細(xì)胞中積累造成周?chē)装Y，可導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。UDCA可發(fā)揮抗炎和刺激膽管分泌碳酸氫的作用，并減少膽汁淤積。最后，熊去氧膽酸膠束形成，從而降低膽汁酸對(duì)細(xì)胞膜的毒性作用。

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者UDCA用量為13-15毫克/公斤每天。最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為大便稀溏（2-9％），頭痛、輕度體重增加，但這些不良反應(yīng)很導(dǎo)致停藥。UDCA并不能對(duì)疲勞和瘙癢的癥狀有所影響。其他一些藥物和草藥補(bǔ)充劑已在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中測(cè)試，但還沒(méi)有研究證明治療效果有效，其安全性同樣有待探究。糖皮質(zhì)激素能偶改善血清生化指標(biāo)和組織學(xué)情況，但可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，在已發(fā)生骨質(zhì)疏松患者中不應(yīng)當(dāng)作為一種長(zhǎng)期治療措施。

布地奈德與UDCA連用，在一些小型研究中提示其可改善生化和組織學(xué)情況，而通常不會(huì)出現(xiàn)皮質(zhì)類(lèi)固醇所出現(xiàn)的較大副作用。肝硬化患者不推薦使用布地奈德，因其可損傷肝臟導(dǎo)致一些不可預(yù)知的肝代謝紊亂。幾項(xiàng)研究表明原發(fā)性膽汁性肝硬化可安全應(yīng)用苯扎貝特。將近一半的女性對(duì)UDCA無(wú)療效，使用苯扎貝特可使有堿性磷酸酶正常。

熊去氧膽酸和苯扎貝特的長(zhǎng)期聯(lián)合治療可改善患者堿性磷酸酶，Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分提示生存率并無(wú)差異性。以下藥物，已有研究報(bào)道無(wú)療效：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、霉酚酸酯、秋水仙素、d-青霉胺、水飛薊素、阿托伐他汀、沙利度胺、拉米夫定和舒林酸。

膽汁酸和核激素和膜受體的相互作用的發(fā)現(xiàn)，在膽汁淤積性肝病已研發(fā)出一些新靶點(diǎn)的藥物（表1）。

表1.潛在的治療藥物

潛在治療靶點(diǎn)
核受體靶點(diǎn)
法尼脂 X 受體	奧貝膽酸
過(guò)氧化物酶體增生物激活受體α	苯扎貝特、非諾貝特
維生素 D 受體
維生素 D
膜受體靶點(diǎn)
纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子 4	纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子 19、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子 19 類(lèi)似物 NGM202
G 蛋白偶聯(lián) BA 受體 TGR5	TGR5 激動(dòng)劑 Int-777
頂膜鈉依賴(lài)性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體	頂膜鈉依賴(lài)性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑
NGM 282——新型 IFGF-19 類(lèi)似物

注：奧貝膽酸（INT-747），在多個(gè)大型多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，近一半對(duì)UDCA無(wú)反應(yīng)的患者，使用后可明顯改善血清生化指標(biāo)。一種FGF-19類(lèi)似物——NGM282，現(xiàn)在正在進(jìn)行第二階段臨床試驗(yàn)。

相應(yīng)臨床癥狀如何處理？

對(duì)于原發(fā)性膽汁性肝硬化患者來(lái)說(shuō)，疲勞和瘙癢是最常見(jiàn)的癥狀，這兩種癥狀相比疾病本身對(duì)生活質(zhì)量的影響更嚴(yán)重。

1.疲倦：

疲勞是原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者最常見(jiàn)的能夠使人虛弱的癥狀，高達(dá)80％的患者可感到疲勞。疲勞與疾病的活動(dòng)性和階段無(wú)關(guān)，在疾病的整個(gè)過(guò)程可減輕或加重。疲勞患者可能無(wú)法工作，并可能與抑郁癥、生活質(zhì)量下降和死亡率增加相關(guān)。疲勞原發(fā)性膽汁性肝硬化的病因不很好理解，但集中介導(dǎo)的機(jī)制可能有關(guān)系。

使用UDCA并不會(huì)改變疲勞發(fā)生的頻率或嚴(yán)重性。其它試劑，如昂丹司瓊和氟西汀，也無(wú)療效。莫達(dá)非尼，用于治療失眠障礙，在一項(xiàng)開(kāi)放試驗(yàn)中顯示可能具有一些效果，但是在長(zhǎng)期持續(xù)服用并沒(méi)有顯示出療效。其他原因?qū)е碌钠?，如荷爾蒙分泌失調(diào)，多重用藥，或阻塞性睡眠呼吸暫停，如果與本病同時(shí)存在，應(yīng)積極處理。在沒(méi)有有效的藥物治療情況下，患者應(yīng)當(dāng)制定一份良好的生活方式，以調(diào)整狀態(tài)，減輕疲勞。良好的環(huán)境可以提高患者的幸福感，也有助于疾病的恢復(fù)。

2.瘙癢：

瘙癢是原發(fā)性膽汁性肝硬化的第二種最常見(jiàn)的癥狀，約20-70％的可有此癥狀。瘙癢癥的嚴(yán)重程度可包括輕度到重度，有時(shí)會(huì)使人衰弱。類(lèi)似疲勞癥狀，瘙癢在疾病的整個(gè)過(guò)程中的嚴(yán)重程度不一，并且不一定與原發(fā)性膽汁性肝硬化的嚴(yán)重程度或者活動(dòng)性有關(guān)。

膽汁淤積所引起的瘙癢通常是非常劇烈的，有時(shí)患者無(wú)法忍受，癢可導(dǎo)致劃傷，擦傷，剝奪睡眠，抑郁甚至有自殺意念。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者早期發(fā)生皮膚瘙癢，往往暗示其疾病更為嚴(yán)重，相比瘙癢較晚的患者，存活率較低。

目前有多種治療瘙癢的方式，但療效各異。熊去氧膽酸并不能減輕皮膚瘙癢患者的瘙癢。消膽胺，增加膽汁酸排泄，是一線治療膽汁淤積瘙癢的藥物。因?yàn)榇怂幍尿蟿┨匦?，膽胺可以結(jié)合其他藥物，因此，應(yīng)獨(dú)立使用?？紒?lái)烯胺可對(duì)大多數(shù)原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者的瘙癢癥狀有效，但其具有輕微的副作用，例如胃氣脹或腹瀉。

推薦劑量為4克，每天最多四次，每日第一餐時(shí)服用，藥物可結(jié)合致癢原，隨著在膽囊中積聚而分泌到小腸中去?？股仡?lèi)，如利福平，150-600毫克/天，可有效緩解瘙癢。有報(bào)道指出，其不良反應(yīng)有淤膽性肝炎，腎毒性作用以及溶血性貧血。阿片拮抗劑如納洛酮和納曲酮可使瘙癢癥狀略微減少，為了避免阿片戒斷樣反應(yīng)，推薦開(kāi)始使用低劑量并逐漸增加。

有研究報(bào)道，每日75-100毫克舍曲林，膽汁淤積性肝病患者可改善搔癢癥。苯扎貝特日400毫克，也有效果。昂丹司瓊，一種血清素受體3拮抗劑，在個(gè)案報(bào)道中可改善瘙癢癥狀，但在兩個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，其療效是不確定的。經(jīng)常使用的抗組胺藥，很少有研究課證明其有效性。

血漿置換可以在內(nèi)科治療無(wú)效可考慮，其療效持續(xù)時(shí)間從幾周到幾年不等，這種手段只能是最后的方法。鼻膽管引流是一種有效的，但不是很方便的方法。對(duì)于難治瘙癢，分子吸光再循環(huán)系統(tǒng)能夠除去白蛋白結(jié)合物質(zhì)，如膽汁酸和膽紅素。

原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)的病癥：

原發(fā)性膽汁性肝硬化，特別是婦女，伴發(fā)自身免疫性疾?。ū?）的可能性更高。高達(dá)55％的患者附加的自身免疫過(guò)程。這些疾病的可能會(huì)損害生活質(zhì)量，但不減少生存率。

表2.女性自身免疫性疾病與原發(fā)性膽汁性肝硬化

	比例（%）
干燥綜合征	7-34
雷諾氏綜合征	9-13
橋本氏甲狀腺炎	11-13
風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎	3-8
銀屑病	6
硬皮病或 CREST	1-2
炎癥性腸炎	1
自身免疫性疾病	33-55
CREST（鈣質(zhì)沉著、雷諾現(xiàn)象、食道運(yùn)動(dòng)功能障礙、指端硬化、毛細(xì)血管擴(kuò)張），一種局限性硬皮病?！?/td>

慢性膽汁淤積的并發(fā)癥：

1.骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松癥：

骨質(zhì)疏松是原發(fā)性膽汁性肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥。大多數(shù)患有原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者患有骨質(zhì)疏松，約20-44％患有骨質(zhì)疏松癥，有發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者發(fā)生的骨質(zhì)減少的原因各異，例如：女性、低體重指數(shù)、高齡、脆性骨折史、晚期膽汁淤積性疾病。

慢性膽汁淤積會(huì)導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏癥，其中維生素D是維持骨代謝的必要維生素之一。然而，維生素D缺乏并不完全是原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者的骨質(zhì)減少的原因，這些患者自身可有骨吸收（尿羥脯氨酸）標(biāo)記物的升高以及骨形成標(biāo)記物（骨鈣素）的減少。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者在確診時(shí)，均應(yīng)行骨密度檢測(cè)。

推薦骨密度測(cè)量使用雙能X線骨密度儀，因其測(cè)量值可作為金標(biāo)準(zhǔn)，尤其價(jià)格較低，輻射量可忽略不計(jì)?；颊邞?yīng)注意日常生活方式，避免戒煙，盡量減少飲酒，經(jīng)常參加負(fù)重活動(dòng)和加強(qiáng)鍛煉。當(dāng)患者有骨質(zhì)減少表現(xiàn)時(shí)，推薦補(bǔ)充鈣和維生素D.骨質(zhì)疏松癥患者，應(yīng)考慮外加其他的療法，例如，服用雙膦酸鹽治療改善患者骨質(zhì)，并且其具有較好的藥物安全性，患有食管或胃底靜脈曲張的患者應(yīng)避免口服雙膦酸鹽。在一般情況下，不推薦激素替代療法，因其可增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，而不能改善骨密度或降低骨折率。

2.高脂血癥：

大約75-95％的原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者患有高脂血癥，雖然個(gè)別患者有時(shí)會(huì)膽固醇增高，原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者患有高脂血癥一般不會(huì)增加罹患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。患者可有代謝綜合征，然而，這并不會(huì)增加患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。如果患者具有以下指征，如具有高脂血癥家族病史，糖尿病或高血壓，可以使用降脂劑類(lèi)藥物包括他汀類(lèi)藥物都可以安全地使用。熊去氧膽酸類(lèi)，貝特類(lèi)和奧貝膽酸略有降低血脂作用。

3.維生素缺乏：

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者可有膽汁酸分泌減少，導(dǎo)致脂類(lèi)吸收不良，其中包括脂溶性維生素。維生素A在約三分之一晚期患者中是降低的。維生素D在約13-33％患者可有降低，維生素D的減少與骨質(zhì)減少相關(guān)骨疾病有關(guān)。相比疾病早期，維生素D缺乏在晚期患者中更為常見(jiàn)。少數(shù)患者可有維生素E缺乏，會(huì)導(dǎo)致外周神經(jīng)病，肌病以及免疫紊亂。維生素K在約8-23％患者中可有降低，并可能導(dǎo)致維生素K依賴(lài)性凝血因子的減少。

肝硬化相關(guān)并發(fā)癥：

雖然大多數(shù)患者是不發(fā)生肝硬化，但肝硬化是疾病的終末期，患者將面臨肝硬化所帶來(lái)的各種危險(xiǎn)并發(fā)癥。

1.門(mén)靜脈高壓癥：

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者的特點(diǎn)是肝硬化發(fā)病前先有靜脈曲張，6％的早期患者患有靜脈曲張。3-4期患者將有三分之一在5-6年內(nèi)患有食管靜脈曲張，大約有一半的患者會(huì)發(fā)生食管靜脈出血。初次出血后三年生存率為50%.

當(dāng)臨床或者病理診斷為肝硬化時(shí)，應(yīng)對(duì)患者是否患有食管靜脈曲張進(jìn)行確診。但肝硬化未形成時(shí)，是否進(jìn)行食管靜脈的檢查仍有爭(zhēng)論。血小板計(jì)數(shù)低于140000或者更為甚者低于200000，應(yīng)進(jìn)行食管靜脈的篩查，此時(shí)Mayo評(píng)分應(yīng)大于4.1.瞬時(shí)彈性成像可用于此診斷中。大靜脈曲張的一級(jí)預(yù)防包括非選擇性β受體阻滯劑或食管靜脈曲張?zhí)自４鷥斊?a href="http://pardusfixedincomebond.com/jibing/ganyinghua/" target="_blank" title="肝硬化" class="hotLink">肝硬化發(fā)生小靜脈曲張不需要治療，應(yīng)隨訪2年。失代償期肝硬化并發(fā)小靜脈曲張可考慮使用β受體阻斷劑進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，或可隨訪1年。

2.肝癌：

每年原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者約1-6％發(fā)生肝癌。建議每6-12個(gè)月，患者應(yīng)進(jìn)行腹部影像學(xué)檢查以及監(jiān)測(cè)α胎蛋白水平。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者發(fā)生肝細(xì)胞肝癌的危險(xiǎn)因素包括：高齡、男性、門(mén)脈高壓、病理學(xué)分級(jí)高以及對(duì)UDCA無(wú)效。

肝移植是治療失代償期肝硬化的標(biāo)準(zhǔn)方式。不適合進(jìn)行肝移植的患者應(yīng)給予局部治療，如消融或化療栓塞。晚期轉(zhuǎn)移性肝癌或者不適合局部治療的患者使用索拉非尼可提高約3個(gè)月的生存率。

3.肝移植：

治療失代償性疾病，肝移植是一個(gè)很好的選擇。1年移植物存活率為88％，5年移植物存活率為78％，90-95％患者在移植后1年存活。失代償性肝硬化或肝癌通常為肝移植的指征。在極少數(shù)情況下，頑固性皮膚瘙癢也可進(jìn)行肝移植。失代償性疾病的發(fā)作期，總膽紅素接近6毫克/分升，或終末期肝病模型評(píng)分在12分以上，可考慮入住移植中心，進(jìn)行肝移植。

肝移植后復(fù)發(fā)性原發(fā)性膽汁性肝硬化的概率可高達(dá)25％。血清抗線粒體抗體可在肝移植后持續(xù)存在，因此在肝移植患者中不適用。診斷肝移植后原發(fā)性膽汁性肝硬化癥，需進(jìn)行肝活檢。肝移植術(shù)后皮膚瘙癢癥狀可消失，但疲勞癥狀可能一直持續(xù)。初步數(shù)據(jù)表明，肝移植后預(yù)防應(yīng)用UDCA可能減少原發(fā)性膽汁性肝硬化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但是這還不是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

變異綜合征：

1.血清抗線粒體抗體陰性的原發(fā)性膽汁性肝硬化：

5％的原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者，檢測(cè)不出血清抗線粒體抗體。血清抗線粒體抗體陰性原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者具有較高的堿性磷酸酶，肝活檢可見(jiàn)其特征表現(xiàn)。血清抗線粒體抗體缺乏的情況下，肝活檢是必須要進(jìn)行明確診斷的?？购丝贵w，特別是抗gp210和抗SP100抗體，在血清抗線粒體抗體陰性的情況下對(duì)于確診原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷是有用的。

血清抗線粒體抗體陰性原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床特點(diǎn)、病情以及對(duì)UDCA的療效與血清抗線粒體抗體陽(yáng)性病例是一樣的。

2.原發(fā)性膽汁性肝硬化與自身免疫性肝炎重疊綜合征：

大多數(shù)患有原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者具有疾病的經(jīng)典特征，但有些患者表現(xiàn)為原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎病的兩種特征。這包括非膽汁淤積性肝損傷、抗核抗體陽(yáng)性（有或無(wú)血清抗線粒體抗體）、同時(shí)含有原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎的組織學(xué)特征。

原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎的重疊綜合征可能會(huì)在西班牙裔中更常見(jiàn)。最廣泛診斷標(biāo)準(zhǔn)（巴黎標(biāo)準(zhǔn)）需要原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎，這兩種病的特征來(lái)診斷重疊綜合征（表3）。

表3.原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷的巴黎標(biāo)準(zhǔn)

	自身免疫性肝病
堿性磷酸酶>2 次 ULN	丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>5 次 ULN
抗線粒體抗體陽(yáng)性	IgG>2 次 ULN 或平滑肌抗體>1:80
肝活檢提示原發(fā)性膽汁性肝硬化的膽汁特征	肝活檢提示匯管區(qū)或隔膜周?chē)馨图?xì)胞碎屑樣壞死
原發(fā)性膽汁性肝硬化與自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷至少需要三個(gè)診斷條件中的兩條。ULN = 正常上限

原發(fā)性膽汁性肝硬化與自身免疫性肝炎重疊綜合征相比僅僅患有原發(fā)性膽汁性肝硬化，其自然病史更惡劣，表現(xiàn)為較早出現(xiàn)門(mén)脈高壓以及需要施行肝移植。

治療原發(fā)性膽汁性肝硬化與自身免疫性肝炎重疊綜合征的治療措施為UDCA和免疫抑制。很少有經(jīng)典的原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者隨著時(shí)間的推移轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砻庖咝愿窝住?

3.單一血清抗線粒體抗體陽(yáng)性：

單一血清抗線粒體抗體陽(yáng)性的患者并不少見(jiàn)，0.64％的健康人可檢測(cè)出血清抗線粒體抗體，而沒(méi)有臨床上明顯的肝臟疾病或異常肝生化指標(biāo)。AMA可為疾病發(fā)生臨床表現(xiàn)前的標(biāo)志物，高達(dá)19％的患者5年后將發(fā)展成原發(fā)性膽汁性肝硬化。對(duì)于這一人群，是否進(jìn)行隨訪仍有待商榷，但應(yīng)定期監(jiān)測(cè)堿性磷酸酶。

綜合治療：

1.一般注意事項(xiàng)：

原發(fā)性膽汁性肝硬化患者應(yīng)接受甲肝和乙肝疫苗接種?；加新愿尾〔唤ㄗh經(jīng)常飲酒，應(yīng)避免生的或未煮熟的海鮮，以免感染創(chuàng)傷弧菌。吸煙加速原發(fā)性膽汁性肝硬化的纖維化，因此建議戒煙。

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥患者患有肝硬化，需要常規(guī)進(jìn)行靜脈曲張的篩查（每1-3年，取決于檢查結(jié)果）和肝細(xì)胞癌檢查（每6-12個(gè)月）?；颊叩囊患?jí)親屬有4-6％的風(fēng)險(xiǎn)患有原發(fā)性膽汁性肝硬化，但常規(guī)檢查的臨床有效性尚不清楚。

2.妊娠和激素替代：

大多數(shù)婦女患有原發(fā)性膽汁性肝硬化是圍絕經(jīng)期，但在生育年齡可高達(dá)25％。原發(fā)性膽汁性肝硬化癥婦女并不禁忌口服避孕藥，但可以誘發(fā)或加重皮膚瘙癢。

原發(fā)性膽汁性肝硬化癥婦女的妊娠過(guò)程是正常的，并不會(huì)增加母親或者胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。UDCA可在妊娠內(nèi)安全使用。孕婦中有一半將會(huì)有新發(fā)瘙癢癥，其中大部分都需要特異性治療。72％病患孕婦的肝功能檢查會(huì)升高，而無(wú)臨床意義。孕婦患有肝硬化，進(jìn)行靜脈曲張篩查應(yīng)在孕中期的早期。