血小板無力癥是一種較少見的遺傳性出血性疾病，發(fā)病率約為1/50萬。本病由Glanzmann首先報告，故稱為Glanzmann' s thrombasthenia （GT）。GT的發(fā)病機制是由于血小板膜糖蛋白（GP）（整合素αⅡb/β3）基因突變導致GPⅡb或GPⅢa結構異常，使GPⅡb/Ⅲa復合物合成、轉運、表達和（或）功能障礙。GPⅡb/Ⅲa是纖維蛋白原的受體，可與血管性血友病因子（VWF）以及纖維結合蛋白（fibronectin ）等黏附蛋白結合。在血小板活化時膜表面GPⅡb/Ⅲa結構改變，暴露出纖維蛋白原受體，結合纖維蛋白原和VWF，介導血小板聚集。當血小板膜GPⅡb/Ⅲa缺乏或有質(zhì)的異常時，纖維蛋白原不能結合到血小板表面，因此血小板對各種誘導劑無聚集反應，從而影響了正常止血過程。血塊收縮需要完整的GPⅡb/Ⅲa受體，故患者常有血塊退縮異常。GT的主要臨床表現(xiàn)為出血，包括皮膚黏膜出血、外傷與各種手術過度出血，女性患者幾乎都有月經(jīng)過多，月經(jīng)初潮時往往有大出血，產(chǎn)后也易發(fā)生嚴重出血。GT患者的出血傾向差異很大，部分患者可能發(fā)生致命性出血。

一、GT的一般治療

目前對GT或其他遺傳性出血性疾病尚無特效治療。患者應注意口腔衛(wèi)生，避免外傷與劇烈運動，避免服用抗血小板藥物、阿司匹林和非甾體消炎止痛藥。對慢性失血而致的營養(yǎng)性貧血應補充鐵劑。鼻出血或局部出血可使用明膠海綿、纖維蛋白封閉劑與外用凝血酶壓迫止血。抗纖溶藥物（氨甲環(huán)酸類）對輕度黏膜出血（如鼻出血）與月經(jīng)過多有效，在手術或明顯出血時合用抗纖溶藥物有加強止血的作用，口腔出血時也可用氨甲環(huán)酸含漱。去氨加壓素（DDAVP）等其他藥物無明顯止血作用。

二、血小板輸注

血小板輸注可補充正常血小板，在一般止血無效時是控制GT患者出血的主要治療措施；患者在創(chuàng)傷、手術或分娩時亦需輸注血小板預防過量出血。但30%～70%的GT患者在接受血小板輸注后可能產(chǎn)生抗HLA和（或）抗GPⅡb/Ⅲa抗體，導致血小板破壞與血小板輸注無效。一項國際調(diào)查表明，23例血小板輸注無效的GT患者中，有17例產(chǎn)生抗血小板同種抗體。選用HLA相合的供者或用同一供者可減少血小板輸注無效的機會。用去除白細胞的血小板、在輸注血小板前先給予靜脈丙種球蛋白或血漿置換有一定效果。用蛋白A瓊脂糖柱吸附患者血漿可以暫時去除抗血小板抗體，但實際臨床應用價值有限。

三、重組活化因子Ⅶ（rFⅦa ）

rFⅦa通過直接活化因子Ⅹ激活凝血系統(tǒng)，主要用于有抑制物的血友病、獲得性血友病與因子Ⅶ缺乏癥患者出血的治療。早在1996年就有人報告用rFⅦa成功控制了1例GT兒童的嚴重出血。rFⅦa對GT有效的機制與rFⅦa結合血小板表面有關，促進因子Ⅸ與因子Ⅹ活化并增強凝血酶的產(chǎn)生。后者一方面促進纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白，另一方面又可作為信號激活血小板，增加血小板的黏附與聚集，從而達到止血的目的。

Poon等分析了用rFⅦa治療的59例GT患者，對出血事件的有效率為64%，對預防手術過度出血的有效率為94%.Rajpurkar等對其他40篇病例報告的匯總資料也顯示了相同的結果，對出血事件的控制率與預防手術過度出血的有效率分別為69%與96%.在非危急情況下，給予rFⅦa往往可避免血小板輸注，因而也降低了產(chǎn)生血小板同種抗體的可能。最近國際GT前瞻性注冊組比較了829例次非手術（自發(fā)性或創(chuàng)傷）出血事件的治療效果，單用rFⅦa的止血有效率為91.0%，未發(fā)生血栓并發(fā)癥；合用血小板輸注和（或）抗纖溶藥物并未見止血作用的增強。作者認為，rFⅦa對控制GT患者非手術出血的有效性與血小板輸注相同，并具有很高的安全性。該注冊組同時對206例次各種手術進行了分析，對無血小板同種抗體或血小板輸注無效的GT患者，單用rFⅦa或合用血小板輸注與抗纖溶藥物的有效率均為100%；在有血小板同種抗體或血小板輸注無效的GT患者，單用rFⅦa的有效率為88.9%，加用抗纖溶藥物可進一步提高療效，而血小板輸注的有效率僅為66.7%.

這些結果表明，不管是否存在血小板同種抗體或血小板輸注無效，rFⅦa都能減少GT患者的手術出血。英國血友病中心的指南推薦，GT患者小手術（包括拔牙）時可以預防性給予rFⅦa而不必輸注血小板。歐洲藥物局也已批準，有抗HLA抗體和（或）抗GPⅡb/Ⅲa抗體、曾經(jīng)或現(xiàn)有血小板輸注無效的GT患者，在接受手術或有創(chuàng)性操作時可用rFⅦa治療。

四、婦產(chǎn)科GT患者的處理

月經(jīng)過多是GT婦女最常見的出血表現(xiàn)，往往在月經(jīng)初潮就有大量出血。癥狀較輕者可先給予抗纖溶藥物，效果不佳時改用孕酮或加用雌激素控制月經(jīng)。近年來激素宮內(nèi)節(jié)育器的運用逐漸普遍，能明顯減少出血量。血小板輸注與rFⅦa也對部分病例有效。一般而言，子宮切除與子宮內(nèi)膜切除只限用于嚴重出血并且不想再妊娠的婦女。

GT產(chǎn)婦發(fā)生出血的危險明顯增加，且往往發(fā)生在產(chǎn)后1～2周。分娩前應輸注血小板或合用rFⅦa與抗纖溶藥物，產(chǎn)程第二階段給予子宮收縮藥物，避免用器械助產(chǎn)。在剖宮產(chǎn)時慎用局部麻醉。產(chǎn)后應密切觀察出血情況并及時輸注血小板。

由于孕婦易產(chǎn)生抗血小板同種抗體并可能經(jīng)胎盤傳至胎兒，造成胎兒血小板減少，胎兒宮內(nèi)死亡與顱內(nèi)出血的危險性明顯增加。胎兒出生后應檢測血小板計數(shù)，如血小板減少或有出血表現(xiàn)，需輸注ABO與RhD血型相同的血小板（盡可能輸注HLA相合的血小板）。

五、造血干細胞移植（HSCT）與基因治療

HSCT與基因治療是治愈GT的希望。在反復嚴重出血（特別是有抗血小板同種抗體與血小板輸注無效）的患者可考慮HSCT.迄今僅有19例HSCT成功治療GT的報告。造血干細胞來源包括臍血、HLA相同的同胞兄妹、HLA相合的無關供者或家庭成員。值得注意的是，GT患者在接受HSCT后可能產(chǎn)生抗GPⅡb/Ⅲa抗體，導致血小板破壞與輸注無效。

GT是單基因遺傳性疾病，近十余年來GT的基因治療已取得了初步成果。Wilcox等首先成功地將αⅡb促進子導入小鼠白血病逆轉錄病毒載體并轉染CD34+細胞，在巨核前體細胞表面表達。他們還用這一方法將β3基因轉入2例有β3基因缺陷的GT患者外周血CD34+細胞，培養(yǎng)的巨核前體細胞表達的GPⅡb/Ⅲa水平相當于正常細胞的34%，并具有結合纖維蛋白原與促進纖維蛋白收縮的功能?；蛑委熢贕T動物實驗中也獲得了成功。Fang等將人β3基因導入慢病毒載體并轉染至缺乏β3基因（β3-/-）小鼠的骨髓細胞，再經(jīng)尾靜脈注入。移植后小鼠的血小板穩(wěn)定表達鼠GPⅡb與人GPⅢa復合物，對二磷酸腺苷（ADP）腎上腺素與蛋白酶活化受體4（PAR4）有聚集反應，出血時間縮短。他們又用同樣方法將人αⅡb基因導入慢病毒載體，轉染犬的造血細胞。移植后犬的血小板表達人GPⅡb與犬GPⅢa復合物，出血減少，出血時間縮短，血小板聚集恢復并使纖維蛋白凝塊退縮；這些效果在5年后仍持續(xù)存在。這些研究結果令人鼓舞，但在臨床實際應用前，尚需解決基因表達量與持續(xù)時間的問題，并考慮抗體產(chǎn)生的可能性以及病毒載體致癌危險。

六、結語

GT是遺傳性出血性疾病，目前仍以對癥治療為主，血小板輸注仍是出血的一線治療，但易產(chǎn)生抗血小板同種抗體導致血小板輸注無效，成為臨床處理的一個極為棘手的問題。這類GT患者在外傷或自發(fā)性出血及手術時，選用rFⅦa往往能有效控制大多數(shù)患者的出血，這是近年來GT治療的一個重要進展。對反復發(fā)作嚴重出血的患者可考慮HSCT.基因治療已在動物實驗中獲得成功，雖然在臨床應用前尚有諸多的問題需要解決，但將是未來治愈GT的方向。