LHD-PH 是由多種病因?qū)е碌?，針?duì)不同病因?qū)υl(fā)左心疾病進(jìn)行早期干預(yù)是其防治的關(guān)鍵。LHD-PH 的治療方式主要有基礎(chǔ)藥物治療和外科手術(shù)治療。隨著靶向治療在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓治療中的廣泛應(yīng)用，目前國(guó)際上也陸續(xù)開(kāi)展了 LHD-PH 靶向治療的臨床研究。

1.基礎(chǔ)藥物治療：心力衰竭是引起 LHD-PH 的主要病因。在 LHD-PH 形成早期，通過(guò)改善心功能，降低左心房充盈壓或左心室舒張末期壓力，可有效延緩 LHD-PH 的進(jìn)展。然而，如果 LHD-PH 已經(jīng)進(jìn)入血管重構(gòu)期，即使強(qiáng)化改善心功能，肺高血壓仍會(huì)緩慢持續(xù)進(jìn)展。

現(xiàn)行歐洲心臟病學(xué)會(huì) （ESC）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERC） 指南中推薦對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行病情和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在未完善風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估前，并不推薦常規(guī)應(yīng)用如利尿劑、強(qiáng)心劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等來(lái)降低左心房、左心室充盈壓。因缺乏針對(duì) LHD-PH 臨床研究數(shù)據(jù)，現(xiàn)行指南也沒(méi)有推薦常規(guī)應(yīng)用抗凝和抗血小板藥物。但是對(duì)于有血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的患者，如心房顫動(dòng)、瓣膜置換術(shù)后和冠心病等，應(yīng)該給予抗凝或抗血小板藥物。

2.外科手術(shù)治療：對(duì)于因瓣膜疾病引起肺高血壓的患者，在 LHD-PH 形成早期進(jìn)行瓣膜成形或瓣膜置換術(shù)，能顯著降低肺動(dòng)脈壓力和 PVR，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。但對(duì)于肺高血壓持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、已經(jīng)進(jìn)入血管重構(gòu)期的患者，即使矯正瓣膜疾患，肺高血壓仍會(huì)持續(xù)進(jìn)展。

Mubeen 等對(duì) 43 例行二尖瓣置換術(shù)患者手術(shù)前后的血液動(dòng)力學(xué)資料進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) PASP 低于體循環(huán)平均壓的患者，二尖瓣置換術(shù)后肺動(dòng)脈壓力和 PVR 能顯著下降，心輸出量也明顯增加，而 PASP 超過(guò)體循環(huán)平均壓力的患者，術(shù)后肺動(dòng)脈壓力雖有下降，但是 PVR 和心輸出量改善并不明顯。

因此有學(xué)者提出，對(duì) PASP 超過(guò)體循環(huán)平均壓的患者，不建議行二尖瓣置換術(shù)。醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)搜集整理然而，目前對(duì) PASP 超過(guò)體循環(huán)平均壓是否是換瓣手術(shù)的禁忌，還需要更多的研究證實(shí)。同樣，Chang 等對(duì)進(jìn)行心臟移植的心力衰竭患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) PVR>2.5 Wood 和（或）TPC>15 mmHg 的患者，術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重右心衰竭和死亡的幾率是 PVR 和 TPG 正常人群的 3 倍。因此，單純心臟移植并不能有效改善心力衰竭伴嚴(yán)重肺高血壓患者的預(yù)后，心肺聯(lián)合移植可能是更有效的治療措施。

3.靶向藥物治療的臨床研究：近 20 年來(lái)，由于作用于肺血管特異靶點(diǎn)靶向藥物的應(yīng)用，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的臨床預(yù)后得到了明顯改善。與此同時(shí)，靶向治療能否使 LHD-PH 患者獲益也引起了臨床醫(yī)生的極大興趣。肺高血壓靶向治療主要包括針對(duì)其發(fā)病機(jī)制的 NO、前列環(huán)素、內(nèi)皮素受體、5 型磷酸二酯酶等途徑。

吸入性 NO： NO 是體內(nèi)重要的舒血管物質(zhì)。吸入 NO 后，其通過(guò)肺泡一毛細(xì)血管迅速?gòu)浬⒅练窝艿钠交〖?xì)胞，激活可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷 （cGMP） 水平升高，進(jìn)而降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)的 Ca2+ 濃度并引起肺血管舒張。因 NO 對(duì)肺循環(huán)的高度選擇性，使其成為理論上控制肺高血壓較為理想的藥物。

Argenziano 等對(duì)安裝左心輔助裝置 （LV assist device，LVAD） 的心力衰竭患者進(jìn)行雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)吸入 NO 能顯著降低肺動(dòng)脈壓力，增加心輸出量。Kieler-Jensen 等對(duì)進(jìn)行過(guò)心肺移植的患者進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)吸人 NO 能選擇性地降低 PVR，改善肺血液動(dòng)力學(xué)。

然而，Bocchi 等在對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，吸入 NO 后部分患者會(huì)出現(xiàn)急性肺水腫。目前關(guān)于 NO 治療肺高血壓的臨床療效報(bào)道不一，并因其具有細(xì)胞毒性、半衰期短、需要連續(xù)給藥等原因，并未在臨床上廣泛使用，僅部分心臟中心在心肺移植等外科手術(shù)過(guò)程中通過(guò)吸入 NO 降低肺動(dòng)脈壓。

前列環(huán)素類：前列環(huán)素是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，與其受體結(jié)合后，使腺苷酸環(huán)化酶激活、細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷 （cAMP） 增加，從而使肺血管平滑肌松弛、肺動(dòng)脈壓降低。常用的前列環(huán)素類藥物包括依前列醇 （epoprostenol）、曲前列環(huán)素（treprostinil）、伊洛前列環(huán)素（iloprost）、貝前列環(huán)素（beraprost） 等，雖然其在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中顯示了較好的臨床療效，但對(duì) LHD-PH 患者的研究結(jié)果并不令人滿意。

Sueta 等在依前列醇治療嚴(yán)重心功能不全患者的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，依前列醇治療能降低肺動(dòng)脈壓、PCWP、PVR，增加心輸出量，但同時(shí)也會(huì)降低體循環(huán)血管阻力 （systemic vascular resistance，SVR），有引起低血壓的風(fēng)險(xiǎn)。Califf 等對(duì) 471 例 HFrEF 合并肺高血壓的患者進(jìn)行研究（FIRST 研究）發(fā)現(xiàn)，依前列醇 4.0 mg.kg-l.min-1 治療雖能降低 PCWP、增加心指數(shù)，但并未改善患者 6 min 步行距離和生活質(zhì)量，同時(shí)因依前列醇明顯增加病死率，該研究提前終止。

內(nèi)皮素受體 （endothelin receptor，ET-R） 拮抗劑：ET-R 屬 G 蛋白偶聯(lián)受體超家族，有 A（ETA-R）和 B（ETB-R）兩種亞型。其中 ETA-R 主要介導(dǎo)縮血管、促平滑肌增殖作用，參與肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展。而針對(duì) ETA-R 的拮抗劑理論上能有效抑制或逆轉(zhuǎn)肺高血壓的發(fā)生發(fā)展。

目前臨床上應(yīng)用的有非選擇性 ETA-R 拮抗劑，代表藥物為波生坦 （bosentan） 等，選擇性 ETA-R 拮抗劑，代表藥物為安倍生坦 （ambrisentan） 等。在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中，無(wú)論選擇性、還是非選擇性 ETA-R 拮抗劑，均能有效降低肺動(dòng)脈壓、改善患者臨床癥狀。然而關(guān)于左心疾病相關(guān)肺高血壓的研究結(jié)果不一。

Sutsch 等對(duì) 36 例 HFrEF 合并肺高血壓的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)波生坦（1.0 g，2 次 /d）治療 14 d 能顯著降低肺動(dòng)脈壓力、PCWP、SVR 和 PVR，同時(shí)增加心輸出量。但 Kalra 等的研究卻因?yàn)椴ㄉ姑黠@增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)和不良事件的發(fā)生率而提前終止。

Packer 等對(duì)波生坦長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性進(jìn)行了研究，他們對(duì) 370 例 HFrEF 進(jìn)行 26 周的隨訪，發(fā)現(xiàn)波生坦（0.5 g，2 次 /d）治療 1 個(gè)月時(shí)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)、病死率明顯增加，但是當(dāng)用到第 5 個(gè)月時(shí)情況開(kāi)始好轉(zhuǎn)，心力衰竭的臨床癥狀顯著改善，并且不良事件的發(fā)生率也明顯減少。由于目前 ET-R 拮抗劑應(yīng)用于 LHD-PH 療效的報(bào)道不一致，尚缺少對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)。獲益評(píng)估的臨床研究，并不推薦用于 LHD-PH 的治療。

5 型磷酸二酯酶抑制劑：cGMP 是調(diào)節(jié) NO 血管舒張作用的第二信使，而 5 型磷酸二酯酶抑制劑可以抑制 cGMP 降解，通過(guò) cGMP/NO 途徑擴(kuò)張肺血管，改善肺血液動(dòng)力學(xué)。目前研發(fā)上市的 5 型磷酸二酯酶抑制劑有西地那非 （sidenafil）、伐地那非（vardenafil）、他達(dá)拉非（tadalafil）、阿伐那非（avanafil） 等多種藥物，在藥代動(dòng)力學(xué)上略有不同。

然而目前用于 LHD-PH 研究的主要是西地那非。在西地那非治療 HFrEF 相關(guān)肺高血壓的研究中，Behling 等對(duì) 19 例合并肺高血壓的 HFrEF 患者，隨機(jī)給予安慰劑和西地那非（50 mg，3 次 /d）治療，隨訪 4 周發(fā)現(xiàn)，西地那非能有效降低肺動(dòng)脈壓力、提高生活質(zhì)量和活動(dòng)耐量。

同樣，Guazzi 等對(duì) 45 例合并肺高血壓的 HFrEF 患者隨訪 12 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，西地那非（50 mg，3 次/d）治療能顯著降低肺動(dòng)脈壓力、改善左心室功能并提高患者生活質(zhì)量。此外，Lewis 等的研究也得出了同樣的結(jié)果。關(guān)于 5 型磷酸二酯酶抑制劑在 HFpEF 相關(guān)肺高血壓患者中的作用，Guazzi 等對(duì) 44 例合并肺高血壓的 HFpEF 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)西地那非 （50 mg，3 次 /d） 治療同樣能改善患者肺血液動(dòng)力學(xué)和生活質(zhì)量。

然而在新近公布的西地那非治療 HFpEF 的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RELAX 研究）中，對(duì) 216 例患者隨訪 24 周，發(fā)現(xiàn)西地那非（20-60 mg，3 次 /d）治療并沒(méi)有改善患者活動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，病死率也沒(méi)有明顯改善。然而，RELAX 入選的患者為 HFpEF，不合并肺高血壓。

因此 5 型磷酸二酯酶抑制劑改善心力衰竭的治療可能僅限于心力衰竭合并肺高血壓的患者，而不能擴(kuò)大到僅有心力衰竭的患者。目前關(guān)于 5 型磷酸二酯酶抑制劑治療心力衰竭合并肺高血壓的研究，多為散在、小規(guī)模臨床研究，尚需大規(guī)模、長(zhǎng)期研究進(jìn)行證實(shí)。

總之，雖然靶向治療使特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的治療取得了較大進(jìn)展，但其對(duì) LHD-PH 治療的研究仍相對(duì)滯后。由于缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)行美國(guó)心臟病學(xué)會(huì) （AHA） 和歐洲心臟病學(xué)會(huì) （ESC） 指南對(duì) LHD-PH 的靶向治療尚無(wú)明確推薦意見(jiàn)。

綜上所述，LHD-PH 是臨床常見(jiàn)現(xiàn)象，左心房或左心室舒張末壓增高使肺靜脈壓力被動(dòng)升高、進(jìn)而導(dǎo)致的肺泡 - 毛細(xì)血管屏障破壞是左心相關(guān)肺動(dòng)脈高壓發(fā)生的重要機(jī)制。由于心臟超聲和心導(dǎo)管技術(shù)的普及，LHD-PH 的臨床診斷不再是問(wèn)題，但其治療是困擾臨床醫(yī)生的難題?，F(xiàn)行指南更加強(qiáng)調(diào)對(duì)原發(fā)左心疾病的預(yù)防和早期干預(yù)，而靶向治療在 LHD-PH 中的地位和作用尚需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。