運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療

關(guān)于運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展，有數(shù)個(gè)機(jī)制可能與之相關(guān)。這些機(jī)制全部導(dǎo)致藥物治療濃度范圍窗很窄，血漿和紋狀體內(nèi)的多巴胺能藥物濃度低于此范圍可導(dǎo)致“關(guān)”期發(fā)生；高于此范圍則可增加劑峰運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。

據(jù)估計(jì)每年在 10% 的帕金森病患者中新出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，在 5 年病程內(nèi)出現(xiàn)的比率估計(jì)為 50%.其它可能出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀和體征包括步態(tài)和姿勢(shì)異常。上述臨床表現(xiàn)增加了患者發(fā)生跌倒、吞咽困難、構(gòu)音障礙和認(rèn)知異常的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)晚期帕金森病的非侵入性治療

對(duì)晚期帕金森病的非侵入性治療應(yīng)將注意力集中在最優(yōu)化多巴胺能藥物治療方面，相關(guān)因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量、以及藥代動(dòng)力學(xué)和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的改變等。高蛋白飲食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收減慢，（對(duì)這種情形）可以通過(guò)在餐前 30 分鐘至 1 小時(shí)服用藥物來(lái)改善左旋多巴的吸收情況。

將左旋多巴的每日劑量再細(xì)分，并改變服藥間隔，（少量多次服藥）可對(duì)改善癥狀有幫助。雖然不這么做也可能對(duì)治療獲益有正面影響，但是按照上述方法可增加患者依從性并最終增加療效。

另一種治療選擇是換用控釋劑型。數(shù)個(gè)臨床研究比較了控釋劑型和即釋劑型，醫(yī)學(xué)教|育網(wǎng)搜集整理發(fā)現(xiàn)控釋劑型并不能顯著減少“關(guān)”期的時(shí)間或增加“開(kāi)”期的時(shí)間。盡管如此，一項(xiàng)近期的臨床 3 期試驗(yàn)，將一種卡比多巴 - 左旋多巴口服控釋劑 IPX066 和即釋劑型藥物比較，發(fā)現(xiàn) IPX066 能將“關(guān)”期時(shí)間縮短 1 小時(shí)以上（P＜0.0001）。

該藥物尚未上市，因此無(wú)從知曉它是否對(duì)重度運(yùn)動(dòng)障礙患者有效，也無(wú)從知曉它是否有助于減少患者每天服用的藥物數(shù)量。

根據(jù)運(yùn)動(dòng)障礙疾病學(xué)會(huì)（Movement Disorder Society，MDS）的推薦意見(jiàn)，應(yīng)用左旋多巴同時(shí)加用雷沙吉蘭（rasagiline）1mg/ 天作為添加治療可在臨床上減輕運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)。

該推薦意見(jiàn)源于以下兩個(gè)臨床試驗(yàn)提供的證據(jù)：“雷沙吉蘭用于帕金森?。涸谥委?rdquo;關(guān)“期中的效果和安全性”（Parkinson‘s Rasagiline： Efficacy and Safety on the Treatment of ’OFF‘，PRESTO），與“每天一次雷沙吉蘭添加治療的持續(xù)效果”（Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily，LARGO）。

這些研究顯示：對(duì)有運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者分別應(yīng)用 0.5mg 和 1mg 雷沙吉蘭添加治療（基礎(chǔ)治療是左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 芐絲肼），能減少“關(guān)”期時(shí)間，延長(zhǎng)“開(kāi)”期時(shí)間。對(duì) PRESTO 和 LARGO 研究的事后分析（post hoc analyses）發(fā)現(xiàn)，雷沙吉蘭可能改善帕金森病的核心運(yùn)動(dòng)癥狀；并在作為一線添加治療藥物治療有輕度運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者時(shí)，能顯著減少每天“關(guān)”期時(shí)長(zhǎng)。

雷沙吉蘭有合理的副反應(yīng)資料。先前帕金森研究組（Parkinson Study group）對(duì)通用名藥物司來(lái)吉蘭的研究發(fā)現(xiàn)，該藥對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀（與雷沙吉蘭）有相似的、非常微小的癥狀改善作用，并隨著用藥持續(xù)，效果逐漸減退。

已發(fā)現(xiàn)在左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 芐絲肼基礎(chǔ)治療的前提下，對(duì)有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋（entacapone）治療能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；并且能使很多患者增加“開(kāi)”期時(shí)長(zhǎng)，減少“關(guān)”期時(shí)長(zhǎng)。在與左旋多巴 - 卡比多巴的比較中，恩他卡朋也被發(fā)現(xiàn)對(duì)合并輕度運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者有效。

但是，已有報(bào)道稱服用兒茶酚 -O 甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑的患者均出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙癥狀增加。在一項(xiàng)前瞻性雙盲試驗(yàn)“Stalevo 減少帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙效果評(píng)估” 中（Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson‘s Disease，STRIDE-PD）（Stavelo 是恩他卡朋的商品名——譯者注），研究者比較了帕金森病患者分別使用左旋多巴 - 卡比多巴和左旋多巴 - 卡比多巴 - 恩他卡朋（LCE）治療后出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

隨機(jī)分組情況為 LCE 組 373 名患者，左旋多巴 - 卡比多巴組 372 名患者。134 周后，研究發(fā)現(xiàn) LCE 組患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙的時(shí)間較早，但兩組在藥效減退時(shí)間和運(yùn)動(dòng)評(píng)分方面無(wú)顯著差異。

另一項(xiàng)比較 LCE 治療和左旋多巴 - 卡比多巴在早期帕金森病患者使用情況的隨機(jī)雙盲研究 FIRST-STEP（423 名患者隨機(jī)分組）結(jié)果則顯示，在兩組間未見(jiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙情況的顯著差異。STRIDE-PD 研究的結(jié)果是發(fā)人深省的（即 LCE 可誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙），在提醒醫(yī)師慎重使用 COMT 抑制劑方面也很有助益。

此外，STRIDE-PD 研究還發(fā)現(xiàn)接受恩他卡朋治療的帕金森病患者急性心肌梗死發(fā)生增多的情況，盡管在更近的研究中未發(fā)現(xiàn)這與恩他卡朋的關(guān)聯(lián)性。

因?yàn)殚L(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑只需一天服用一次，越來(lái)越多的患者開(kāi)始服用此類藥物；但是在臨床實(shí)踐中，有時(shí)即使是此類藥物也需要一天內(nèi)多次用藥。使用多巴胺激動(dòng)劑控釋劑型的觀點(diǎn)符合持續(xù)多巴胺能刺激的假說(shuō)并受到這種假說(shuō)支持；這種觀點(diǎn)認(rèn)為控釋劑型可導(dǎo)致血漿濃度變化更小，并因此使運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)更輕。但是這一系列理論受到了很多專家的質(zhì)疑，也尚未完全得到證明。

有一項(xiàng)納入 518 名帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)患者的研究比較了普拉克索（pramipexole）控釋劑、普拉克索即釋劑和安慰劑。與安慰劑相比，普拉克索的兩種劑型均可顯著改善統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（unified Parkinson‘s disease rating scale，UPDRS）得分情況和減少“關(guān)”期時(shí)長(zhǎng)（P＜0.0001）；但是兩種劑型的效果、耐受性和安全性之間無(wú)顯著差異。

“帕金森病應(yīng)用羅匹尼羅緩釋劑研究”（The Prolonged Release Ropinirole in Parkinson‘s Disease study，PREPARED）比較了羅匹尼羅緩釋劑和即釋劑。該研究納入了 343 名晚期帕金森病患者，174 名為緩釋劑組，169 名為即釋劑組。有 251 名患者完成了研究。

該研究的主要終點(diǎn)事件是各組在第 24 周“關(guān)”期比基線狀態(tài)縮短＞20% 的患者比例。結(jié)果顯示，緩釋劑型能顯著增加患者獲得并保持“關(guān)”期縮短＞20% 的比例，校正優(yōu)勢(shì)比值為 1.82（95%CI 1.16-2.86；P=0.009）。但是，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)患者應(yīng)用緩釋劑的每日平均劑量為 18.6 mg，即釋劑組為 10.4 mg.（譯者注：綜述原文此處表達(dá)有誤。中文翻譯已根據(jù)參考文獻(xiàn)原文進(jìn)行了相應(yīng)修改。文獻(xiàn) PMID： 21469195）

“新藥物羅替戈汀療效的前瞻性隨機(jī)評(píng)估”（The Prospective Randomized Evaluation of a New Formulation： Efficacy of Rotigotine，PREFER）和“普拉克索與經(jīng)皮羅替戈汀在晚期帕金森病中的臨床療效”（Clinical Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in Advance Parkinson Disease，CLEOPATRA-PD）兩項(xiàng)研究全部顯示在減輕“關(guān)”期方面羅替戈汀優(yōu)于安慰劑，并且與普拉克索相比無(wú)劣勢(shì)。

在 CLEOPATRA-PD 研究中，506 名患者被隨機(jī)分為羅替戈汀組（n=204）、普拉克索組（n=201）和安慰劑組（n=101）。治療 6 月后與安慰劑組相比，羅替戈汀和普拉克索分別可減少“關(guān)”期時(shí)間 1.58 小時(shí)和 1.94 小時(shí)（P＜0.001）。另一項(xiàng)研究顯示，在左旋多巴基礎(chǔ)上添加羅替伐汀治療能顯著改善夜間睡眠障礙和晨起運(yùn)動(dòng)癥狀。

在對(duì) PREFER 和 CLEOPATRA-PD 的開(kāi)放式延長(zhǎng)研究中，395 名 CLEOPATRA-PD 研究的患者和 256 名 PREFER 研究的患者被隨機(jī)分組，結(jié)果顯示向晚期帕金森病患者添加羅替戈汀治療在 6 年隨訪期內(nèi)是有效的，且有合理的安全性。羅替戈汀與其它多巴胺能激動(dòng)劑有相似的副反應(yīng)譜，此外它還可以導(dǎo)致藥源性皮膚反應(yīng)。

臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)知曉使用多巴胺能激動(dòng)劑的危險(xiǎn)性：該類藥物可導(dǎo)致癡呆、幻覺(jué)、自主神經(jīng)功能紊亂和睡眠異常。沖動(dòng)控制異常（impulse control disorder，ICD）是多巴胺能激動(dòng)劑的另外一項(xiàng)副反應(yīng)。

一項(xiàng)近期的研究評(píng)估了 223 名服用多巴胺能激動(dòng)劑的帕金森病患者罹患 ICD 的情況。結(jié)果顯示 42% 口服多巴胺能激動(dòng)劑的患者發(fā)生了 ICD，而經(jīng)皮給予羅替戈汀的患者只有 19% 發(fā)生了 ICD（P＜0.01）。這些結(jié)果指出了能使應(yīng)用多巴胺能激動(dòng)劑的帕金森病患者減少非期望副反應(yīng)的有趣方法。

因?yàn)樯鲜鲅芯可形幢黄渌芯恐貜?fù)，因此尚不能明確臨床醫(yī)師在治療帕金森病患者時(shí)，是否應(yīng)當(dāng)首選羅替戈汀而非其它藥物以避免副反應(yīng)發(fā)生。

伊曲茶堿（Istradefylline）是一種選擇性腺苷 A2A 受體拮抗劑，有研究顯示該藥在用作晚期帕金森病患者添加治療時(shí)可顯著減少“關(guān)”期時(shí)間。在一項(xiàng)納入 373 名晚期帕金森病患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，伊曲茶堿 20 和 40 mg/ 天能顯著減少“關(guān)”期時(shí)間，分別為 0.99 小時(shí)和 0.96 小時(shí)（P 值均小于 0.003）。誘發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙是該藥最常見(jiàn)的副反應(yīng)。

伊曲茶堿未能取得美國(guó) FDA 的上市許可，但是該藥現(xiàn)已在日本上市。在美國(guó)，伊曲茶堿和幾種其它的腺苷 A2A 受體拮抗劑正處于臨床試驗(yàn)階段。