7月27日，中國科學(xué)院上海藥物研究所黃蔚課題組在《自然》（Nature）子刊Nature Protocols發(fā)表了題為Chemoenzymatic synthesis of glycoengineered IgG antibodies and glycosite-specific antibody-drug conjugates 的文章，報(bào)道了利用化學(xué)-酶催化方法制備糖工程抗體與基于糖鏈的定點(diǎn)抗體藥物偶聯(lián)物的新策略。

抗體類生物藥物在治療腫瘤、自身免疫等疾病方面占據(jù)重要地位，其中抗體Fc區(qū)域N-糖鏈通過參與免疫細(xì)胞表面Fc受體識(shí)別，在抗體的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制如抗體依賴細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用（CDC）等方面發(fā)揮重要作用。黃蔚課題組在前期發(fā)展的抗體糖工程改造技術(shù)基礎(chǔ)上（Org. Biomol. Chem. 2016， 9501； J. Am. Chem. Soc. 2012， 12308），利用一類糖苷酶及其突變酶的轉(zhuǎn)糖基化活性，“一鍋法”實(shí)現(xiàn)抗體的糖基化單一結(jié)構(gòu)控制，優(yōu)化抗體藥物療效。同時(shí)在抗體糖工程化基礎(chǔ)上，在糖鏈底物上引入標(biāo)記基團(tuán)，實(shí)現(xiàn)小分子毒素藥物的定點(diǎn)偶聯(lián)，為新型抗體藥物偶聯(lián)物的設(shè)計(jì)提供了新的定點(diǎn)策略。

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）通過將小分子毒素共價(jià)連接到抗體上，利用抗體對腫瘤表面抗原的高特異性識(shí)別，靶向輸送小分子藥物。傳統(tǒng)的ADC采用隨機(jī)偶聯(lián)方法將小分子偶聯(lián)至抗體賴氨酸或半胱氨酸，在偶聯(lián)小分子數(shù)量和位點(diǎn)等方面存在不均一性，為ADC藥物的質(zhì)量控制、PK/PD穩(wěn)定性等帶來困難。采用糖工程技術(shù)的糖鏈定點(diǎn)ADC藥物，克服了隨機(jī)偶聯(lián)的不均一性，不僅在小分子偶聯(lián)位點(diǎn)和數(shù)量上高度可控，而且將抗體多組分糖鏈結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為單一組分，實(shí)現(xiàn)了ADC分子的高度均一性，為ADC藥物設(shè)計(jì)和成藥性優(yōu)化提供了結(jié)構(gòu)優(yōu)勢。

同時(shí)，該方法在非治療性抗體試劑的定點(diǎn)偶聯(lián)和標(biāo)記方面也具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，利用Fc糖鏈定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)可以避免標(biāo)記修飾對抗體Fab區(qū)域（抗原識(shí)別區(qū)）的影響，克服隨機(jī)偶聯(lián)對抗體抗原識(shí)別造成的實(shí)驗(yàn)差異。

黃蔚課題組長期從事蛋白糖基化調(diào)控、細(xì)胞表面糖鏈編輯、糖結(jié)構(gòu)藥物等方向的研究。該文章的第一作者為其課題組的研究生唐峰，馬里蘭大學(xué)教授Lai-Xi Wang為第二作者，中科院受體結(jié)構(gòu)與功能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室成員、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心青年骨干成員黃蔚為通訊作者。該研究項(xiàng)目得到中組部“青年千人”計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中科院“個(gè)性化藥物”先導(dǎo)科技專項(xiàng)的資助。

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