色念珠菌是一種重要的人體致病真菌。每年由念珠菌引起的女性陰道感染病例達(dá)7500萬，鵝口瘡病例達(dá)1300萬，血液和深部器官感染人數(shù)40萬以上。由于對念珠菌基本生物學(xué)和感染機理的研究相對落后，目前臨床上預(yù)防和治療念珠菌病的藥物非常有限。菌絲發(fā)育是白色念珠菌最重要的致病性特征，抑制菌絲發(fā)育導(dǎo)致該病原菌毒性急劇下降。因此，菌絲發(fā)育相關(guān)因子也是新型抗念珠菌藥物的理想作用靶標(biāo)。三羧酸循環(huán)（TCA）是所有生物物質(zhì)和能量代謝的核心過程，通過產(chǎn)生“能量貨幣”ATP及代謝中間產(chǎn)物調(diào)控細(xì)胞重要生理活動。作為Crabtree陰性物種的白色念珠菌，TCA循環(huán)在適應(yīng)人體宿主內(nèi)低氧和高濃度二氧化碳環(huán)境中尤為重要。

最近，中國科學(xué)院微生物研究所黃廣華課題組從TCA循環(huán)入手，系統(tǒng)地解析了相關(guān)基因在白色念珠菌物質(zhì)和能量代謝、二氧化碳感應(yīng)及致病性特征調(diào)控等方面的功能。發(fā)現(xiàn)檸檬酸合成酶和順烏頭酸酶等一系列調(diào)控碳源利用和菌絲發(fā)育的關(guān)鍵蛋白，通過遺傳和生化手段揭示了相關(guān)因子的作用機制。更有意思的是，該研究發(fā)現(xiàn)TCA循環(huán)與熱激反應(yīng)調(diào)控因子Sfl2和保守的cAMP/PKA信號通路一起，協(xié)同調(diào)控白色念珠菌感應(yīng)環(huán)境中二氧化碳濃度變化。能量分子ATP和第二信使cAMP作為小分子在TCA循環(huán)和cAMP/PKA信號通路之間建立鏈接。TCA循環(huán)通過產(chǎn)生ATP并促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，激活cAMP/PKA信號通路；而cAMP/PKA信號通路通過轉(zhuǎn)錄因子Efg1和Sfl2調(diào)控細(xì)胞內(nèi)代謝模式。環(huán)境二氧化碳濃度升高促進(jìn)TCA循環(huán)代謝活性和菌絲生長。熱激反應(yīng)調(diào)控因子Sfl2在該過程中起重要的調(diào)控作用，RNA測序表明，敲除SFL2基因明顯阻斷白色念珠菌對二氧化碳濃度升高的應(yīng)答效應(yīng)。該研究揭示了TCA循環(huán)在白色念珠菌二氧化碳感應(yīng)和致病性特征調(diào)控中的作用，揭示了多條信號通路通過小分子協(xié)同應(yīng)對宿主環(huán)境的變化的機理，提升了對病原真菌宿主環(huán)境適應(yīng)機制的認(rèn)識，為新型的抗念珠菌藥物研發(fā)提供了新思路。

研究成果已于近日發(fā)表于國際期刊PLoS Genetics上，副研究員陶麗為文章的第一作者，研究員黃廣華為通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委“面上項目”、“優(yōu)青”、“杰青”項目及中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會的資助。

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