近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、微尺度國(guó)家實(shí)驗(yàn)室（籌）、醫(yī)學(xué)中心及中國(guó)科學(xué)院天然免疫和慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授周榮斌、江維研究組與王均研究組、白麗研究組及中山大學(xué)教授崔雋研究組合作，揭示了胞內(nèi)氯離子通道蛋白CLICs家族在NLRP3炎癥小體活化中的重要作用。該項(xiàng)研究成果于8月4日發(fā)表在《自然-通訊》雜志。

炎癥反應(yīng)是機(jī)體一種重要的免疫防御機(jī)制，有助于機(jī)體抵抗病原微生物感染。但是，炎癥反應(yīng)失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致組織器官損傷，從而促進(jìn)疾病發(fā)生。實(shí)際上，慢性炎癥反應(yīng)參與幾乎所有人類重大疾病的發(fā)生過(guò)程，因此了解炎癥反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程有可能為疾病治療提供新的策略。

NLRP3炎癥小體是由胞內(nèi)固有免疫受體蛋白NLRP3及下游的接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1作為核心組成的多蛋白復(fù)合物，其活化能夠促進(jìn)IL-1b和IL-18等促炎因子的成熟和分泌，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程。NLRP3炎癥小體近年來(lái)被報(bào)道參與2型糖尿病、痛風(fēng)、帕金森、阿爾海默、脂肪肝等多種人類重大疾病的發(fā)生過(guò)程，提示NLRP3炎癥小體是上述疾病潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。因此探究NLRP3炎癥小體的活化機(jī)制不僅有助于了解上述疾病的發(fā)表機(jī)制，還能提供潛在的治療手段。

NLRP3炎癥小體能夠感知機(jī)體內(nèi)外多種危險(xiǎn)信號(hào)，比如高血糖、高血脂、尿酸結(jié)晶、膽固醇結(jié)晶等，但是上述危險(xiǎn)信號(hào)誘導(dǎo)NLRP3活化的分子機(jī)制還很不清楚。過(guò)去的工作表明，危險(xiǎn)信號(hào)可以誘導(dǎo)胞內(nèi)鉀離子的流失和線粒體損傷，但是胞內(nèi)鉀離子變化和線粒體損傷如何誘發(fā)后續(xù)炎癥小體組裝的分子機(jī)制尚未被揭示。該項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)CLICs蛋白家族在線粒體損傷產(chǎn)生的活性氧的誘導(dǎo)下能夠遷移到細(xì)胞膜上，介導(dǎo)胞內(nèi)氯離子的外流，從而進(jìn)一步促進(jìn)NLRP3炎癥小體的組裝。抑制CLICs家族蛋白的表達(dá)或者活性能夠顯著抑制NLRP3炎癥小體活化。該項(xiàng)工作不僅發(fā)現(xiàn)CLICs介導(dǎo)的氯離子外流是NLRP3炎癥小體組裝上游的一個(gè)關(guān)鍵時(shí)間，還提示可以靶向CLICs靶向NLRP3相關(guān)的炎癥性疾病。

該研究得到了基金委、科技部、中組部和中科院的支持。

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