作者：王楓荻、陳斌，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

肉毒桿菌毒素（ BT ）的微滴注射療法作為一種用途廣泛的“化學(xué)換膚術(shù)”，近年來被應(yīng)用于除皺、改善膚質(zhì)、提亮皮膚光澤、收縮毛孔、減少汗液及皮脂分泌、改善痤瘡、塑形及祛除瘢痕等各個(gè)方面。本文就 BT 微滴注射的概念、優(yōu)勢(shì)、具體操作、在皮膚美容中的應(yīng)用及其可能機(jī)制作一綜述。

1. BT 微滴注射技術(shù)的產(chǎn)生及其概念

BT 是肉毒桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，其生物學(xué)作用是在神經(jīng)肌肉接頭處阻滯神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，從而導(dǎo)致肌肉松弛麻痹，適用于表情肌過度收縮所致的動(dòng)力性皺紋。Carruthers等于1992年首次應(yīng)用 BT 注射改善眉間皺紋。接受這種肌內(nèi)注射方式的患者察覺到自己的皮膚變得柔和、光滑及緊致，但許多患者反映注射部位變得僵硬，因?yàn)榫植考∪饬α繙p弱，一些患者甚至發(fā)現(xiàn)無法自然地表達(dá)感情，患者需要的不僅是光滑、年輕的面容，還需要自然的表情。正是由于這種更高的要求，傳統(tǒng)的注射技術(shù)得到改良，微滴注射技術(shù)由此產(chǎn)生，并得到迅速發(fā)展。

微滴注射是指將 BT 多點(diǎn)、小劑量注射到真皮層或真皮層與肌層之間，與傳統(tǒng)注射方式相比，微滴注射以相對(duì)低濃度、更淺層的注射方式得到了良好的美容效果，同時(shí)從一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)注射技術(shù)的缺陷，即注射后出現(xiàn)面部肌肉僵硬、表情呆板不自然的所謂“板狀面容”。微滴注射在改善面容的同時(shí)盡量避免了對(duì)表情的影響，注射效果更加自然，目前正被越來越多的學(xué)者關(guān)注。

2. BT 微滴注射在皮膚美容中的臨床應(yīng)用

2.1除皺

皺紋是常見的美容問題，皺紋形成與表情肌過度收縮、局部組織松弛及皮膚彈性降低等因素有關(guān)。傳統(tǒng) BT 除皺技術(shù)因其效果良好和操作方便受到廣泛認(rèn)可，為解決注射后表情不自然這一問題，臨床醫(yī)生進(jìn)行了很多的嘗試。Steinsapir等對(duì)227例患者雙側(cè)眉部及眉間區(qū)域注射 BT （商品名：Botox），每點(diǎn)0.33～0.66U，每例患者60～100點(diǎn)，注射點(diǎn)不低于眉毛下緣，深度為真皮層及表情肌嵌入真皮部分。通過圖像分析軟件定量分析患者注射前、后療效，證明本法能夠有效減少眉間紋及額紋，且相較傳統(tǒng)注射方法更好地保留了眉部與額部的表情表達(dá)能力。

2.2面部提升

隨著年齡的增長(zhǎng)，皮膚彈性降低，重復(fù)的肌肉收縮、重力作用及降肌力量大于提肌等因素導(dǎo)致面部下垂， BT 可有效地糾正這種下垂作用。Sapra等在一項(xiàng)隨機(jī)單盲研究中，將10例患者分為2組，分別于雙側(cè)面部皮內(nèi)注射不同品牌（Botox和Dysport）的 BT ，一組左側(cè)面部注射Botox，右側(cè)面部注射Dysport，另一組左側(cè)面部注射Dysport，右側(cè)面部注射Botox；每例患者每點(diǎn)注射Botox0.5U，Dysport1.25U，每側(cè)注射點(diǎn)約100個(gè)，每點(diǎn)間隔1cm；2周后通過Visia照片、Vectra3D照片與量表進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果示2組患者面部提升效果明顯，鼻唇溝和口角紋減輕，雙側(cè)面部的皮膚質(zhì)地得到改善，表明 BT 的微滴療法有顯著的面部提升作用，且不同的 BT 產(chǎn)品的注射效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3改善下頜輪廓

通常下頦和頸部的角度為90°～120°，而頦下脂肪堆積、局部組織松弛等可導(dǎo)致頦頸角變鈍。Wu使用Botox注射于頸闊肌對(duì)應(yīng)的皮內(nèi)及皮下區(qū)域，每點(diǎn)0.06～0.1U，注射點(diǎn)約200個(gè)，結(jié)果顯示患者頦頸的角度重新變得銳利，下頦也顯得突出，同時(shí)患者自覺頸部與下頜區(qū)域的皮膚變得緊致，其機(jī)制可能是附著在皮膚上的頸闊肌淺層肌纖維張力由于 BT 的阻滯而減弱，局部牽拉作用降低。有些患者為了瘦臉在咬肌處注射 BT ，術(shù)后常出現(xiàn)下頜輪廓變鈍現(xiàn)象，頸闊肌區(qū)域微滴注射可改善這一現(xiàn)象。

2.4改善毛孔粗大及減少皮脂分泌

BT 微滴注射可以縮小粗大的毛孔，減少汗腺及皮脂腺的分泌，減輕痤瘡嚴(yán)重程度。Wu使用Botox注射額部、鼻部及頰部等油脂分泌旺盛區(qū)域，每個(gè)注射點(diǎn)0.1～0.2U，注射間隔0.5～1cm，注射深度為真皮層。通過Visia對(duì)頰部注射前、后比較，結(jié)果顯示反映皮脂產(chǎn)物的卟啉數(shù)量減少，毛孔數(shù)量降低，皮膚均勻度得到改善。因此對(duì)于面部粉刺、油脂分泌多與毛孔粗大等美容問題， BT 微滴療法是一個(gè)有效的解決方案。

曾東等使用 BT 微滴注射治療53例毛孔粗大患者的雙側(cè)頰部（眶下部及顴部），每點(diǎn)皮內(nèi)注射0.1～0.2U，每位患者約40個(gè)注射點(diǎn)，總量4～8U，相距1cm；治療效果由其他醫(yī)生評(píng)價(jià)和患者自我評(píng)價(jià)，術(shù)后2周～3個(gè)月隨訪，治療區(qū)毛孔顯著縮小，皮膚質(zhì)地得到改善。盡管效果只持續(xù)了4個(gè)月，但其克服了傳統(tǒng)注射方法引起的表情僵硬及其他不良反應(yīng)，且有嫩膚的效果，患者的滿意度較高，值得臨床推廣。

2.5嫩膚

皮內(nèi)注射 BT 可以改善皮膚質(zhì)地，使皮膚緊致光滑，從而達(dá)到嫩膚效果。Chang等在一項(xiàng)針對(duì)9例患者的雙盲研究中，一側(cè)面部皮內(nèi)注射Botox（0.2U每點(diǎn)，總量20～25U，相距1cm），另一側(cè)面部注射等量生理鹽水；其中6例患者注意到兩側(cè)面部存在“非對(duì)稱效應(yīng)”，并認(rèn)為注射 BT 一側(cè)面部皮膚更為緊致和平滑。此項(xiàng)研究中的8例受試者雙側(cè)面部于試驗(yàn)前及注射8周后行組織病理檢查，蘇木精-伊紅（HE）染色示兩側(cè)面部淺層真皮Ⅰ型前膠原染色密度均有上升，Masson染色示兩側(cè)膠原沉積增加。推測(cè)由于針刺本身的物理?yè)p傷導(dǎo)致兩側(cè)膠原均有增生，但因無法對(duì)兩側(cè)膠原增生量化，故無法比較兩側(cè)差異，但臨床效果與患者反饋均表明 BT 微滴療法取得更好的嫩膚效果。除此之外，Oh等證明用 BT 處理成纖維細(xì)胞后，細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型前膠原升高，故 BT 可能通過增加Ⅰ型前膠原從而達(dá)到嫩膚作用。

2.6酒渣鼻

酒渣鼻是一種發(fā)生在顏面中部，以皮膚潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張及丘疹、膿皰為主要表現(xiàn)的慢性皮膚病。Dayan等報(bào)告微滴注射治療酒渣鼻患者，每點(diǎn)注射Botox約0.7U，間隔0.5cm，注射部位為雙側(cè)頰部及鼻部，總劑量為頰部8～12U，鼻部約5U；1周內(nèi)觀察到紅斑減少，炎癥反應(yīng)減輕，效果持續(xù)3個(gè)月。其機(jī)制為 BT 抑制了乙酰膽堿與血管活性腸肽的釋放，后兩者是引起酒渣鼻面部潮紅的主要物質(zhì)；此外，多數(shù)酒渣鼻患者以過量的皮脂為特征， BT 注射后減少了皮脂分泌，從而減輕疾病嚴(yán)重程度。

2.7瘢痕與瘢痕疙瘩

瘢痕疙瘩是指皮膚結(jié)締組織對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng)超過正常范圍，大量結(jié)締組織增殖和透明變性形成的過度增長(zhǎng)。盡管缺乏單獨(dú)使用微滴注射治療瘢痕疙瘩的相關(guān)報(bào)道，但 BT 傳統(tǒng)療法治療瘢痕疙瘩在多個(gè)研究中被證明有效，常寧等一項(xiàng)Meta分析提示術(shù)后行 BT 注射對(duì)切口愈合效果有積極意義。Wu在治療瘢痕疙瘩與肥厚性瘢痕時(shí)，微滴注射 BT 聯(lián)合強(qiáng)脈沖光（IPL）和曲安奈德，取得良好效果；具體操作為先使用640nmIPL處理瘢痕區(qū)域，隨后用Botox微滴療法注射瘢痕及其周圍臨近皮膚，再注射曲安奈德直到其發(fā)白。其機(jī)制可能為病灶內(nèi)的微量 BT 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降低肌動(dòng)蛋白與肌球蛋白在創(chuàng)傷邊緣的張力。此外， BT 與曲安奈德存在協(xié)同作用，不僅可以降低曲安奈德的使用劑量及其不良反應(yīng)，同時(shí)使瘢痕外觀上的紅腫得以消退，減少瘢痕的快速?gòu)?fù)發(fā)時(shí)間。在治療新生瘢痕且并未形成瘢痕疙瘩的患者時(shí)，單獨(dú)使用 BT 微滴療法也可能取得滿意的效果。

3.微滴注射的優(yōu)勢(shì)

BT 微滴注射技術(shù)與傳統(tǒng)注射技術(shù)的最大區(qū)別為：①微滴注射層次更淺，注射進(jìn)入真皮或皮下層；②藥物濃度更低、劑量更小，可將傳統(tǒng)注射中 BT 的一個(gè)注射點(diǎn)劑量分布于10～20個(gè)注射點(diǎn)， BT 微滴注射依賴于以分散的微滴形式單點(diǎn)注射少量的 BT ，在達(dá)到美容效果的同時(shí)極大程度上減少了并發(fā)癥的發(fā)生，故而注射更精確及更安全。

4.微滴注射的具體操作

傳統(tǒng)方法是將100U BT 加入2～2.5mL無菌生理鹽水中稀釋，向目標(biāo)肌內(nèi)注射2～4U BT ，而微滴注射將2U注射液分成10～20個(gè)微滴，濃度更低，用30號(hào)針頭，采用網(wǎng)格狀注射，間距通常為1cm，緩慢、均勻注射。為達(dá)到更平穩(wěn)的注射效果，可在單點(diǎn)注射更小的劑量，注射間距為0.5cm.

BT 的微滴療法對(duì)操作技術(shù)有一定要求。首先，應(yīng)精確了解面部肌肉、神經(jīng)及血管解剖結(jié)構(gòu)。其次， BT 注射深度為真皮層或真皮下，注射劑量小，通常注射點(diǎn)出現(xiàn)小的白色“皮丘”或注射液從臨近點(diǎn)輕微溢出表明注射層次正確，操作者一般需要更多訓(xùn)練，可用1mL注射器配30號(hào)針頭，注滿鹽水，向桌面注射小滴珠，以熟練掌握定量手感，注射須緩慢和均勻。臨床操作中，如果注射深度過深到達(dá)深部肌層或注射劑量過大， BT 均可能擴(kuò)散至非治療目標(biāo)區(qū)域，導(dǎo)致深部肌肉麻痹等不良反應(yīng)，故臨床醫(yī)生加強(qiáng)注射練習(xí)是非常必要的。

5.微滴注射的可能機(jī)制

因 BT 的微滴療法注射層次位于真皮層或真皮與肌層之間，大部分學(xué)者認(rèn)為微滴注射治療的首要機(jī)制依然是肌肉麻痹，從而達(dá)到除皺與提升效果。例如，通過削弱降眉肌與眉間肌張力達(dá)到祛除眉間紋的效果[3]，通過削弱頸闊肌向下的牽拉作用祛除頸紋及提升頸部皮膚[5].但其削弱了淺表肌纖維的作用而不影響深層肌運(yùn)動(dòng)，故并發(fā)癥較傳統(tǒng)療法更少。

BT 皮內(nèi)注射可抑制多種受體的釋放，其中以膽堿能受體為主。皮脂的產(chǎn)生受乙酰膽堿的影響， BT 通過抑制乙酰膽堿受體，使皮脂產(chǎn)生相對(duì)減少。ROSE等[13]用光度法測(cè)量Dysport皮內(nèi)注射前、后患者局部皮脂產(chǎn)量，結(jié)果示治療后皮脂分泌顯著降低，這可能與 BT 對(duì)毛囊皮脂腺單元的神經(jīng)調(diào)節(jié)導(dǎo)致其中的膽堿能受體受到抑制有關(guān)。Shah等[11]在面部T字區(qū)皮內(nèi)注射Botox，注射后皮脂分泌減少和毛孔縮小，推測(cè) BT 通過影響乙酰膽堿受體，減少皮脂產(chǎn)物，從而減少面部粉刺及縮小毛孔，使皮膚外觀平整光澤。

此外，多次針刺導(dǎo)致的機(jī)械性刺激能增加膠原合成，這一點(diǎn)正吸引越來越多的學(xué)者關(guān)注并行進(jìn)一步研究。Kapoor等[14]報(bào)告一項(xiàng)分離性面部試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示同一患者雙側(cè)面部皮內(nèi)注射Botox與生理鹽水，從注射前、后的照片對(duì)比及評(píng)分看，皮膚質(zhì)地和緊密性都得到總體改善，對(duì)此的解釋為注射時(shí)針刺導(dǎo)致的微小創(chuàng)傷誘導(dǎo)了膠原再生。與此相反，Wanitphakdeedecha等使用Dysport與生理鹽水皮內(nèi)注射同一患者的雙側(cè)面部，結(jié)果顯示2周后面部提升的有效率分別為40.9%與4.5%.上述2項(xiàng)研究結(jié)果相差較大，還需要更大樣本量來驗(yàn)證。

BT 傳統(tǒng)注射技術(shù)的主要不良反應(yīng)有：表情呆板不自然、眉下垂、上瞼下垂及注射部位緊繃感等，Ramey和Woodward[16]認(rèn)為通過更表淺、劑量更低的注射可以有效減少這些并發(fā)癥， BT 微滴注射治療符合這一要求。盡管有少量微滴擴(kuò)散至非目標(biāo)區(qū)域，所造成的局部肌肉弱化作用仍較傳統(tǒng)注射輕，故而并發(fā)癥較傳統(tǒng)注射更少。

盡管目前臨床研究證實(shí) BT 微滴注射療法安全有效，但其仍普遍存在以下問題：①樣本量小，結(jié)果易存在一定偶然性，可能導(dǎo)致誤差；②缺乏評(píng)價(jià)臨床效果的客觀量化指標(biāo)，即使患者對(duì)治療效果滿意，結(jié)果仍不能完全令人信服；③ BT 微滴療法的機(jī)制尚不明確，目前可能的機(jī)制大部分來自臨床醫(yī)生的分析與推論，還需做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究；④治療效果持續(xù)時(shí)間較傳統(tǒng)方法短，一般維持3～4個(gè)月，最長(zhǎng)半年。這些都需要在以后的研究中進(jìn)一步探討與完善。 BT 微滴注射療法作為一種新的注射方式，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分考慮其特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)，在更多的治療中突破現(xiàn)有的限制，尋求更好的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)略。

來源：臨床皮膚科雜志，2017，46（9）：667-670.