近日，中國科學院北京基因組研究所精準基因組醫(yī)學重點實驗室王前飛研究組，與美國約翰霍普金斯大學醫(yī)學院教授程臨釗合作，揭示了NOTCH4作為轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的靶基因調(diào)控體外巨核細胞發(fā)育，并篩選出可促進體外巨核細胞再生的小分子抑制劑。該研究找到了體外巨核細胞再生的新靶點，并提出利用罕見病尋找再生靶點的新思路，相關(guān)研究成果發(fā)表在Blood雜志上。此外，新靶點NOTCH4及其抑制劑的醫(yī)藥用途已申請國內(nèi)及國際專利。

巨核細胞（MK）是骨髓中高度多倍體化且高效生成血小板的重要細胞，而血小板在止血、傷口愈合以及維持機體穩(wěn)態(tài)等過程中具有重要作用。轉(zhuǎn)錄因子RUNX1單等位基因胚系突變會引起MK發(fā)育障礙和血小板減少的家族性血小板疾?。‵PD），但具體機制尚不清楚。程臨釗前期研究工作發(fā)現(xiàn)，利用FPD病人來源的多能干細胞（hipsCs）體外模型可重現(xiàn)病人表型，而通過基因打靶修復RUNX1突變后可恢復其巨核細胞的生成能力。

為揭示FPD巨核發(fā)育障礙和血小板減少的發(fā)病機制，促進體外巨核細胞/血小板再生，王前飛研究組利用疾病干細胞體外模型結(jié)合功能基因組學，找到了一系列受RUNX1調(diào)控并對巨核細胞生成具有重要作用的靶基因和通路。研究首次揭示NOTCH4作為轉(zhuǎn)錄因子RUNX1的直接靶基因，負向調(diào)控體外巨核細胞發(fā)育；并篩選出Notch通路的小分子抑制劑，使得從多能干細胞和臍血來源的造血干祖細胞，生成巨核細胞的產(chǎn)量提高近十倍。該研究成果有望應(yīng)用于臨床輸注，治療包括血小板減少癥、腫瘤化療后、手術(shù)外傷出血等在內(nèi)的多種凝血功能障礙疾病，具有較高的科學意義和臨床價值。

研究工作獲得了中科院國際合作局對外合作重點項目、自然科學基金委、中科院青年創(chuàng)新促進會、中科院王寬誠教育基金會等的資助。