作者：Aries&Diana

HER2+乳腺癌治療中取得的碩果與未解決的問題

在乳腺癌治療的過去15年中，抗HER2靶向治療的出現(xiàn)帶來了最令人矚目的臨床進(jìn)展，使晚期HER2+乳腺癌患者OS得到顯著改善。對于晚期HER2+乳腺癌的最佳管理方案應(yīng)該是利用個(gè)體化治療決策工具，選擇現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案結(jié)合新的治療手段。

目前晚期HER2+乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案：

目前抗HER2藥物包括曲妥珠單抗、帕妥株單抗、T-DM1和拉帕替尼（圖1）。根據(jù)目前最新的指南，晚期HER2+乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括：一線方案紫杉類+曲妥珠單抗+帕妥株單抗；二線方案T-DM1；其他線方案包括曲妥珠單抗+拉帕替尼等（圖2）。在HR+HER2+三陽乳腺癌亞型中，ER和HER2信號通路是緊密聯(lián)系和互為交錯(cuò)的，因此ER信號通路可能是引起抗HER2治療耐藥的機(jī)制?；谠缙谠囼?yàn)結(jié)果，這類患者的主要治療方案是以化療為基礎(chǔ)的。但隨機(jī)臨床試驗(yàn)PERTAIN和ALTERNATIVE研究數(shù)據(jù)發(fā)表后，目前HR+HER2+三陽晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案已變?yōu)椋阂痪€方案內(nèi)分泌治療+曲妥珠單抗+帕妥株單抗；二線方案T-DM1；其他線方案包括拉帕替尼+內(nèi)分泌治療等（圖3）。雖然晚期HER2+乳腺癌治療中成績斐然，然而，真實(shí)世界中曲妥珠單抗獲益人群？帕妥株單抗治療后T-DM1獲益情況？HR+HER2+三陽患者的治療方案？腦轉(zhuǎn)移患者治療方案？帕妥株單抗-T-DM1治療后患者使用拉帕替尼獲益情況？等問題尚無明確答案。而且目前仍無明確的生物標(biāo)記物或工具指導(dǎo)這類病人的個(gè)體化治療。

晚期HER2+乳腺癌個(gè)體化治療輔助工具并不理想

經(jīng)過15年的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，我們?nèi)詿o可靠的輔助工具用于指導(dǎo)個(gè)體化治療。分子影像學(xué)方面，目前可利用 89鋯-曲妥珠單抗-PET/CT評估腫瘤對曲妥珠單抗的敏感性。ZEPHIR研究中晚期HER2+乳腺癌在T-DM1治療前和治療過程中接受FDG-PET/CT和89鋯-曲妥珠單抗-PET/CT檢查，結(jié)果顯示89鋯-曲妥珠單抗?jié)饩鄹叩霓D(zhuǎn)移灶，T-DM1治療效果好。這提示可利用HER2-PET判斷病灶HER2狀態(tài)，輔助治療決策。然而，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶HER2狀態(tài)不明確的情況下，HER2-PET的意義尚待考證。關(guān)于生物標(biāo)記物，CLEOPATRA和EMILIA試驗(yàn)結(jié)果顯示示HER2mRNA表達(dá)水平高提示預(yù)后佳與治療方案無相關(guān)性，PIK3CA突變患者預(yù)后差但仍能從治療中獲益。但兩個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果均不能發(fā)現(xiàn)帕妥株單抗或T-DM1治療獲益相關(guān)的生物標(biāo)記物。此外，I期試驗(yàn)Pyrotinib研究提示利用ctDNA可能有助于發(fā)現(xiàn)預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)記物。至于腫瘤微環(huán)境標(biāo)記物，CLEOPATRA試驗(yàn)提示高TILs的晚期HER2+乳腺癌患者預(yù)后較好，然而TILs并不能預(yù)測帕妥株單抗的治療敏感性。

晚期HER2+乳腺癌治療未來新策略

對于晚期HER2+乳腺癌，未來可能會出現(xiàn)更多新的分子靶向治療方案，如新的HER抗體/TKI或多種信號通路抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。目前很多第二/三代抗HER TKI已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如阿法替尼、來那替尼等（圖4，5）。新的抗HER抗體包括margetuximab、patritumumab等（圖6）。還有雙特異抗體（圖7）、抗體藥物復(fù)合物（圖8）等。此外，新的靶向治療策略還包括多個(gè)信號通路抑制聯(lián)合應(yīng)用，如PI3k和mTOR通路抑制劑（如BOLERO試驗(yàn)等）、CDK4/6抑制劑聯(lián)合抗HER2靶向治療（palbociclib聯(lián)合曲妥珠單抗治療難治性晚期HER2+乳腺癌的II期PATRICIA試驗(yàn)）。研究顯示CDK4/6抑制劑可逆轉(zhuǎn)抗HER2治療耐藥。未來針對腫瘤微環(huán)境的靶向治療有抗PD-1/抗PD-L1（PANACEA試驗(yàn)）。

總結(jié)與展望

2010年代初期我們見證了HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療中的巨大變動。盡管我們在這方面已碩果累累，但仍有很多臨床問題尚待解決。未來HR+HER2+三陽晚期乳腺癌患者是研究的重點(diǎn)，CDK4/6抑制劑的加入可能會推動這方面的研究。盡管經(jīng)過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)多年不懈的努力，我們目前仍無可靠的生物標(biāo)記物預(yù)測抗HER2治療的療效。分子影像技術(shù)研究有利于研發(fā)抗體藥物復(fù)合物，值得進(jìn)一步探討。利用ctDNA監(jiān)測的意義也同樣值得繼續(xù)研究。未來10年，我們將會看到有很多藥物或聯(lián)合治療方案進(jìn)入III期試驗(yàn)甚至臨床實(shí)踐中。讓我們共同致力尋找指導(dǎo)個(gè)體化治療的生物標(biāo)記物。