病毒性肝炎是危害我國(guó)人民健康的主要傳染病。我國(guó)是病毒性乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝）高感染率的國(guó)家。由于乙肝病毒（HBV）感染率高，成為影響我國(guó)群眾身體健康的主要疾病；同時(shí)由于其病程長(zhǎng)、難以治愈，乙肝也是家庭因病致窮的疾病之一。因此，乙肝是影響我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的重點(diǎn)疾病，國(guó)務(wù)院和衛(wèi)生部已將其作為重點(diǎn)疾病加以控制。

丙型肝炎病毒（HCV）是1989年發(fā)現(xiàn)的一種肝炎病毒。雖然病毒性丙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)丙肝）患病人數(shù)相對(duì)于病毒性甲型肝炎和乙肝來(lái)說(shuō)要少得多，但它的危險(xiǎn)程度并不比甲肝和乙肝低。丙肝起病隱匿，初始癥狀不明顯。人感染丙肝病毒后大都長(zhǎng)時(shí)間無(wú)明顯臨床癥狀，但病毒對(duì)肝臟細(xì)胞的破壞卻一直持續(xù)著。急性丙肝易轉(zhuǎn)為慢性，如果不及時(shí)治療，最終將導(dǎo)致肝硬化和肝癌。丙肝因此得名為“沉默的殺手”。 2008年以來(lái)，衛(wèi)生部在全國(guó)開(kāi)展丙肝哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作，并將丙肝防治納入“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專(zhuān)項(xiàng)。

全球乙肝藥物研發(fā)現(xiàn)狀

目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的抗乙肝藥物主要有干擾素、核苷類(lèi)似物和免疫調(diào)節(jié)劑。干擾素的優(yōu)點(diǎn)是在抗病毒的同時(shí)還可以提高人體自身的免疫力，作用較持久，能減少肝硬化和肝癌的發(fā)生率，停藥以后不會(huì)出現(xiàn)病毒變異。核苷類(lèi)似物是近年來(lái)抗病毒藥物研究的熱點(diǎn)，進(jìn)展很快。核苷類(lèi)似物在人體內(nèi)通過(guò)磷酸化成為三磷酸核苷類(lèi)似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并與核苷競(jìng)爭(zhēng)性摻入病毒的DNA鏈，終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。免疫調(diào)節(jié)劑可以提高人體的免疫功能，尤其是對(duì)HBV的特異性免疫，可以識(shí)別和破壞HBV感染的靶細(xì)胞，清除HBV.

但是干擾素α治療易發(fā)生不良反應(yīng)，核苷類(lèi)似物治療易出現(xiàn)病毒變異及耐藥，且停藥后常發(fā)生反跳。治療性疫苗是近年建立和發(fā)展起來(lái)的免疫治療新概念，具體分為蛋白疫苗、多肽疫苗和核酸疫苗等。此外，還有樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗也成為研究的熱點(diǎn)。動(dòng)物模型及人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療性乙肝疫苗在治療肝方面具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理。

乙肝疫苗

1991年WHO提出，把乙肝免疫納入各國(guó)的常規(guī)免疫計(jì)劃。自此以來(lái)，150多個(gè)國(guó)家先后采取相應(yīng)措施，實(shí)行乙肝免疫接種。自1981年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)血源性乙肝疫苗以來(lái)，預(yù)防性乙肝疫苗的制備由血源性疫苗轉(zhuǎn)向了基因工程疫苗。目前很多國(guó)家血源疫苗已停止生產(chǎn)，我國(guó)自2001年以后也全部使用基因工程疫苗。目前在全球范圍內(nèi)已經(jīng)上市了多種乙肝疫苗，其中葛蘭素史克、賽諾菲巴斯德、默克、荷蘭Crucell、美國(guó)Dynavax等歐美國(guó)家的大型制藥公司在乙肝疫苗領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位，一些發(fā)展中國(guó)家如印度、巴西、中國(guó)、古巴也研發(fā)了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的乙肝疫苗。

我國(guó)政府歷來(lái)重視肝炎防治工作，衛(wèi)生部已將病毒性肝炎列為重點(diǎn)控制的疾病，將甲型和乙型肝炎疫苗納入了國(guó)家免疫規(guī)劃，并將15歲以下人群乙肝疫苗補(bǔ)種納入國(guó)家重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，不斷加大防治力度，采取綜合措施，控制病毒性肝炎的流行與傳播。

2002年，國(guó)家將乙肝疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃。2005年，衛(wèi)生部制定了《2006-2010年全國(guó)乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃》。2006年，全國(guó)乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，兒童乙肝病毒感染率大幅度下降，5歲以下兒童乙肝病毒表面抗原攜帶率已經(jīng)低于1%.2008年，衛(wèi)生部將15歲以下人群補(bǔ)種乙肝疫苗項(xiàng)目作為國(guó)家重大公共衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目，目前已接種近6000萬(wàn)人。

目前我國(guó)乙肝疫苗主要生產(chǎn)廠(chǎng)家有華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司、深圳康泰生物制品股份有限公司、北京科興生物制品有限公司、北京天壇生物制品股份有限公司等11家公司，其中華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司、深圳康泰生物制品股份有限公司擁有批文數(shù)目最多，分別為5個(gè)和4個(gè)，其他的企業(yè)批文數(shù)量大多在1～2個(gè)。

我國(guó)生產(chǎn)病毒性乙型肝炎免疫球蛋白的廠(chǎng)家較多，總共有28家，其中四川遠(yuǎn)大蜀陽(yáng)藥業(yè)股份有限公司所獲批文數(shù)量4個(gè)，占據(jù)批文數(shù)量榜首。

全球抗丙肝藥物研發(fā)現(xiàn)狀

目前臨床上最有效的抗丙肝藥物治療方案為聚乙二醇長(zhǎng)效α-干擾素（PEG-IFN-α）聯(lián)合利巴韋林（Ribavirin），但對(duì)基因1型患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）不如其他型好。目前，靶向新作用機(jī)理、第二代分子、合并治療和新給藥途徑的疫苗和新抗病毒藥的設(shè)計(jì)，以及一些新的候選藥物正在越來(lái)越吸引投資者的注意。直接抗病毒藥中，對(duì)NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制劑的研究成為重中之重；其他的潛在靶分子，如結(jié)構(gòu)蛋白E2（對(duì)細(xì)胞進(jìn)入抑制劑）、NS3解旋酶、p7離子通道和一些多功能NS5A蛋白產(chǎn)品已進(jìn)入到臨床前研究中。

蛋白酶抑制劑

NS3-4A蛋白酶主要是抑制丙肝病毒的復(fù)制，特別是對(duì)于那種能避開(kāi)宿主免疫系統(tǒng)清除的丙肝病毒。因此，蛋白酶抑制劑能給病毒以雙重打擊。2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)兩種丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑Telaprevir與Boceprevir上市，這兩個(gè)藥物的上市將使丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案將有重大的改進(jìn)。蛋白酶抑制劑和標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合應(yīng)用治療丙肝，可使治愈率提高30%.2011年5月13日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Vertex與強(qiáng)生等三家公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的首個(gè)直接抗病毒藥物Telaprevir在美國(guó)上市，Telaprevir與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用，用于治療未經(jīng)干擾素為基礎(chǔ)的抗感染藥物治療的患者、或?qū)Υ祟?lèi)治療反應(yīng)不佳的患者。緊接著5月23日美國(guó)FDA批準(zhǔn)默沙東開(kāi)發(fā)的Boceprevir在美國(guó)上市，Boceprevir與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用，適用于患有代償性肝臟疾病（包括肝硬化）的18歲及以上的成年患者，這些患者以前未經(jīng)治療或之前用干擾素和利巴韋林治療失敗。

聚合酶抑制劑

聚合酶抑制劑目前已經(jīng)被成功地用于治療艾滋病、乙肝和皰疹病毒等病毒性疾病。但不幸的是，聚合酶抑制劑在丙肝病毒面前鎩羽而歸。許多在研的聚合酶抑制劑由于療效或安全性問(wèn)題已經(jīng)終止開(kāi)發(fā)，其中包括了Idenix制藥和諾華公司的Valopicitabine、Rigel制藥公司的R803、XTL制藥公司的XTL-2125，以及Viro公司和惠氏公司的HCV-796.盡管如此，還是有許多新的丙肝聚合酶抑制劑處于研發(fā)之中，但尚無(wú)藥物上市。目前Gilead公司研發(fā)的RNA聚合酶抑制劑GS-7977處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，但是根據(jù)Gilead公司最新發(fā)布的研究結(jié)果顯示，該藥物對(duì)絕大部分干擾素治療無(wú)響應(yīng)的HCV-1型患者無(wú)效，在完成整個(gè)療程（12周）后的4周內(nèi)病毒復(fù)發(fā)。因此丙肝病毒RNA聚合酶抑制劑的研發(fā)前景并不十分明朗。

親環(huán)素抑制劑

親環(huán)素已經(jīng)被證明是支持丙肝病毒復(fù)制的一個(gè)很重要的因素。目前也有一些丙型肝炎親環(huán)素抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段，如Debiopharm公司的SCY-635處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段、諾華公司的NIM-811（[N-MeIle4]-cyclosporin處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段、Gilead 公司的DEB-025（Alisporivir）處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

疫苗

丙肝病毒的隱匿性極強(qiáng)，可在人體內(nèi)潛伏10～20年，且無(wú)明顯癥狀，因此，很多患者在感染初期到中期難以察覺(jué)身體的異樣，等發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已進(jìn)展成為肝硬化甚至是肝癌。而且，目前尚無(wú)疫苗可以有效預(yù)防丙肝。與甲肝和乙肝不同，大多數(shù)人無(wú)法依靠自身的免疫系統(tǒng)清除丙肝病毒，這是因?yàn)楸尾《驹谑艿饺梭w免疫系統(tǒng)攻擊后，會(huì)轉(zhuǎn)為更強(qiáng)大的變種。目前有多種丙肝疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，如美國(guó)GlobeImmune公司開(kāi)發(fā)出治療性疫苗—靶向分子免疫原（GI-5005），在一項(xiàng)為期12周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，其早期病毒學(xué)反應(yīng)（EVR）率達(dá)94%；在一項(xiàng)對(duì)140例慢性基因1型丙型肝炎病毒感染者進(jìn)行的Ⅱb期臨床試驗(yàn)中，將GI-5005與聚乙二醇化α-2a-干擾素加利巴韋林合用與單用聚乙二醇化α-2a-干擾素加利巴韋林進(jìn)行的對(duì)比試驗(yàn)表明，合用組的持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)（SVR）率達(dá)到58%，而單用組僅為48%，并且合用組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平正常率達(dá)67%.

銷(xiāo)售額超過(guò)1億美元的藥物

乙肝在全球范圍內(nèi)均有較高的發(fā)病率。目前全球抗乙肝藥物市場(chǎng)上羅氏的派羅欣和葛蘭素史克公司的疫苗安在時(shí)銷(xiāo)售額均超過(guò)了十億美元。隨著乙肝發(fā)病率的增加以及患者經(jīng)濟(jì)收入水平的增加，未來(lái)全球乙型肝炎市場(chǎng)規(guī)模將繼續(xù)擴(kuò)大，如知名醫(yī)藥保健研究咨詢(xún)公司Decision Resources2011年公布一份名為《中國(guó)乙肝市場(chǎng)》的研究報(bào)告，預(yù)測(cè)中國(guó)的乙肝藥物市場(chǎng)規(guī)模將從2010年的6.01億美元擴(kuò)大至2015年的近9億美元。

丙肝市場(chǎng)上仍有大量需求未能得到滿(mǎn)足且存在相當(dāng)大的商業(yè)潛力，因此該市場(chǎng)一直是近年來(lái)治療傳染性疾病的藥物發(fā)展最為活躍的領(lǐng)域之一。目前丙肝藥物市場(chǎng)上銷(xiāo)售額較高的藥物為干擾素和利巴韋林，其中羅氏公司的派羅欣（聚乙二醇干擾素α-2a）在干擾素類(lèi)藥物中表現(xiàn)最突出，2011年全球銷(xiāo)售額達(dá)15.82億美元，比2009年增長(zhǎng)2%.默克的聚乙二醇干擾素α- 2b 2010年銷(xiāo)售額為6.57億美元。先靈葆雅公司的Rebetol（利巴韋林）和重組人干擾素α-2b在2010年銷(xiāo)售額分別為1.74和1.94億美元，比2009年銷(xiāo)售額分別下降了21%和7%.