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    利巴韋林顆粒毒理研究

    重復(fù)給藥毒性:小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg,給藥時間為4周或更長時,可引起心臟損傷。

    遺傳毒性:利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml,在無代謝活化物條件下,可增加小鼠Balb/c3T3(成纖維細胞)和L5178Y(淋巴瘤)的細胞轉(zhuǎn)化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml,在加入代謝活化物條件下,對L5178Y細胞突變率有一定的增加(3-4倍)。小鼠微核試驗結(jié)果提示,靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時,具有誘裂作用。在顯性致死試驗中,大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg,連續(xù)5天,未見有致突變作用。

    生殖毒性:雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時,可導(dǎo)致明顯的生精管萎縮,精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3-6個月,生精能力部分恢復(fù)。其它幾項毒性試驗也提示,成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時,可引起睪丸損傷(生精管萎縮),未進行更低劑量的研究。尚未對雌性動物的生殖能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和/或殺胚的潛在毒性。倉鼠單次經(jīng)口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大,家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg,結(jié)果均已證實有致畸作用?;沃饕l(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道,其發(fā)生率和嚴重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg,其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg(根據(jù)表面積推算,分別相當(dāng)于人等效劑量0.015和0.04mg/kg)。

    致癌性:大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結(jié)果提示,利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗并非最終結(jié)果,但這些試驗證實,給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40mg/kg,小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關(guān)。

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