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    紫杉醇藥理作用機(jī)制

    微管是真核細(xì)胞的一種組成成分,它是由兩條類似的多肽(a和p)亞單位構(gòu)成的微管 二聚體形成的。在正常情況下,微管和微管蛋白二聚體之間存在動(dòng)態(tài)平衡。紫杉醇可使二 者之間失去這種動(dòng)態(tài)平衡,誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合,防止解聚,穩(wěn)定微管。這些作用導(dǎo)致 細(xì)胞在進(jìn)行有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲,抑制了細(xì)胞分裂和增殖,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

    體外研究表明,紫杉醇濃度依賴性的、可逆性地結(jié)合在微管上,尤其是結(jié)合到N端微管 蛋白的P亞基上,這一作用降低了聚合所需的微管蛋白的濃度,使動(dòng)態(tài)平衡向著微管裝配 的方向移動(dòng),增加微管聚合的速率和產(chǎn)量。紫杉醇誘導(dǎo)形成的微管較短,并且比不用紫杉醇 時(shí)正常形成的微管屈曲性約大十倍。紫杉醇以1:1的比例結(jié)合到微管上,表明藥物在微管 上只有一個(gè)結(jié)合部位。另外,紫杉醇抑制有絲分裂所必需的微管網(wǎng)的正常動(dòng)態(tài)再生,防止正常的有絲分裂紡錘體的形成,導(dǎo)致染色體的斷裂,并抑制細(xì)胞的復(fù)制。1.5~5.(Vg/L紫杉 醇與CHO和A2780卵巢癌細(xì)胞系孵育24 h,99%的細(xì)胞死亡,其中進(jìn)人分裂期的細(xì)胞占 57%,并發(fā)生廣泛的細(xì)胞核損傷。紫杉醇改變了細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程,使有絲分裂持續(xù)時(shí)間 從0_5 h增加到15 h,并抑制細(xì)胞質(zhì)分裂,導(dǎo)致形成多核細(xì)胞。這些多核細(xì)胞繼續(xù)回復(fù)到& 期,然后試圖再次進(jìn)行有絲分裂,但是在有絲分裂中沒(méi)有阻止細(xì)胞(arresting cells) 0在許多 細(xì)胞中還觀察到微核。抑制紡錘體的形成似乎與這種不正常的有絲分裂有關(guān)。體外低濃度 的紫杉醇(小于8. 5 pg/L)阻斷細(xì)胞周期中期向后期轉(zhuǎn)變,阻止細(xì)胞增殖,而不增加微管多 聚體的量或形成微管紡錘體。紫杉醇抑制細(xì)胞增殖與阻斷細(xì)胞分裂中期的程度平行。較高 濃度的紫杉醇(大于8.5 fig/L)增加微管多聚體的量,在282 pg/L時(shí),比對(duì)照水平高500%, 并導(dǎo)致形成微管的大塊紡錘體。白血病細(xì)胞與85 pg/L或更大濃度的紫杉醇孵育24 h,使 40%的細(xì)胞收縮,染色體濃縮。

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