2009年10月9日，北京生命科學研究所王曉晨實驗室在PLoS Genetics雜志在線發(fā)表題為“Caenorhabditis elegans Myotubularin MTM-1 Negatively Regulates the Engulfment of Apoptotic Cells”的文章。該文章報道了秀麗線蟲肌管素磷酸酶MTM-1負調控凋亡細胞吞噬過程。

　　細胞凋亡是動物發(fā)育中的重要環(huán)節(jié)之一。其中凋亡細胞的清除能防止凋亡細胞中的有害物質外泄而傷害正常細胞，凋亡細胞清除缺陷會導致炎癥和免疫紊亂。在秀麗線蟲中，凋亡細胞會迅速被相鄰的吞噬細胞識別、吞噬并降解。已知兩條部分冗余的信號通路ced-1/6/7/；psr-1/ced-2/5/12/10正調控該過程，但其如何被負調控尚不清楚。

　　該文章以秀麗線蟲為模式生物，通過RNA干擾篩選獲得候選基因mtm-1.該基因編碼一個具有雙特異性的磷酸酶，可特異地水解PI3P和PI（3，5）P2生成PI和PI5P.該基因在進化上較為保守，人類mtm1基因與線蟲有很高的同源性。人mtm1基因突變會導致X染色體連鎖的肌管性疾病，但其致病機制尚不清楚。RNA干擾mtm-1可部分減輕ced-1/6/7/2突變體的凋亡細胞吞噬缺陷，但ced-5/12/10突變體無顯著改變。表明遺傳學上mtm-1作用于psr-1/ced-2/5/12/10信號通路并通過CED-5/12/10復合體起作用。

　　該文章利用顯微成像技術，跟蹤細胞凋亡的發(fā)生以及凋亡細胞的持續(xù)時間，證明mtm-1調控凋亡細胞吞噬而不影響細胞凋亡的總數(shù)。進一步，利用CED-1：GFP、ACT-5：GFP、LMP-1：GFP和GFP：RAB-7等熒光蛋白標記，證明mtm-1 RNA干擾可加快ced-1/6/7/2突變體凋亡細胞吞噬過程。

　　為了研究mtm-1是否通過調控PI3P而調控凋亡細胞吞噬，該文章檢測了負責生成PI3P的激酶piki-1與vps-34的突變體及雙突變體，發(fā)現(xiàn)單個突變體表現(xiàn)出較弱的凋亡細胞吞噬缺陷表型，而在雙突變體中表型明顯增強。在兩個激酶都缺失的遺傳背景下，mtm-1 RNA干擾不能減輕ced-1/6/7突變體的凋亡細胞吞噬缺陷表型，說明mtm-1調控該過程是依賴于其水解PI3P的磷酸酶功能。

　　MTM-1在數(shù)種已知的吞噬細胞中表達，并特異的定位在細胞膜上。跟蹤熒光蛋白發(fā)現(xiàn)GFP：MTM-1可結合到凋亡細胞的吞噬體膜上并在數(shù)十分鐘后與膜分離。該文章利用特異識別PI3P的熒光蛋白標記YFP：2xFYVE， 發(fā)現(xiàn)在mtm-1突變體的表皮細胞內的膜泡結構上PI3P水平顯著增加。以上結果表明mtm-1很有可能是通過調控細胞膜上的PI3P水平而影響Rac GTPase CED-10的活性從而實現(xiàn)對凋亡細胞吞噬的調控。