一、 HCC治療現(xiàn)狀

　　目前肝細胞癌（HCC）在最常見癌癥中位列第五，在中國是位居第二位的腫瘤死亡原因。肝臟部分切除術僅對不到30%的HCC患者可行，化療和放療也療效不佳。因此，臨床急需新治療策略來應對HCC.

　　二、 HCC介入治療

　　目前，常用的介入療法包括經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（TACE）、經(jīng)皮無水酒精注射、射頻消融、 微波消融、激光消融和氬氦冷凍消融等。

　　TACE是目前應用最廣泛的介入治療方法，多項循證醫(yī)學研究證實，TACE治療可有效縮小腫瘤并延長HCC患者生存期（Cardiovasc Intervent Radiol 2007，30：6）。但TACE的遠期療效并不令人滿意，5年生存率低于10%.因此，如何改善TACE療效是HCC介入治療所面臨的一個重要問題。近年來，隨著腫瘤血管生成理論的臨床應用，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）以及與其相關的腫瘤血管生成受到越來越多的關注。

　　多項研究表明，VEGF過表達及其信號通路的激活在腫瘤進展和血管生成中發(fā)揮重要作用。體外實驗表明，缺氧可以上調(diào)VEGF并刺激肝腫瘤細胞生長。而TACE治療不可避免地會導致肝腫瘤細胞和周圍肝組織缺氧。因此，TACE在栓塞腫瘤血管的同時也可能上調(diào)VEGF，進而引起殘存腫瘤進展、轉(zhuǎn)移、甚至新瘤灶的生成。

　　一項國內(nèi)研究表明，多數(shù)接受TACE治療的患者在術后血漿VEGF水平上升，并且該現(xiàn)象與TACE治療后HCC發(fā)生轉(zhuǎn)移有關，術后6個月的隨訪顯示，TACE術后VEGF水平上升者中74%發(fā)生轉(zhuǎn)移，而VEGF下降者無1例轉(zhuǎn)移（Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2004，3：386）。另一項研究表明，對于接受TACE治療前的HCC患者來說，血漿VEGF水平可以作為腫瘤進展的一種有用的標志物，尤其對于有血管浸潤的患者更有價值。因此，VEGF水平可能預測TACE治療后的療效并監(jiān)測疾病進程（World J Gastroenterol 2004，10：2878）。國外的臨床與動物研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果（Invest Radiol 2006，41：516）。

　　在影響TACE療效的潛在因素中，VEGF介導的血管新生（neoangiogenesis）反應可能是其中一個主要因素。新近發(fā)表的一項意大利研究結(jié)果顯示，VEGF水平與腫瘤數(shù)量顯著相關，而且在治療無效患者中水平更高（P=0.01）。中位VEGF水平低預示患者生存期更長（P=0.008），且腫瘤侵襲性指標尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）水平與VEGF也正相關，提示VEGF與HCC的侵襲性關系密切。COX多變量分析表明，VEGF是HCC患者生存期的獨立預測因子（Am J Gastroenterol 2008 年1月2日在線發(fā)表）。

　　綜上所述，阻斷VEGF介導的TACE術后血管新生，很可能是優(yōu)化TACE療效的有效手段。

　　三、 分子靶向藥物在HCC中的臨床應用

　　分子靶向治療藥物的出現(xiàn)使我們能夠特異性阻斷某些生長因子的信號轉(zhuǎn)導通路。2007年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的SHARP研究結(jié)果證實，多靶點、多激酶抑制劑索拉非尼（多吉美）可將晚期HCC患者的總生存時間（OS）延長44%.這項具有里程碑意義的研究證明了索拉非尼是第一個可改善晚期HCC患者總生存的藥物，也使其成為治療HCC患者的新標準。藉此，索拉非尼成為唯一被FDA和歐洲藥品評價局（EMEA）批準用于治療HCC的靶向治療藥物。

　　索拉非尼可阻斷Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導通路來抑制腫瘤細胞增殖，尤其是索拉非尼可有效抑制VEGFR信號轉(zhuǎn)導通路，使其有可能成為TACE術后抑制VEGF介導血管新生的有力武器。

　　筆者用VX2模型進行TACE治療的同時聯(lián)用抗腫瘤血管生成藥物抑制腫瘤血管生成，并與單獨TACE治療進行對照。實驗結(jié)果表明，聯(lián)合治療組的VEGF、微小血管密度（MVD）等腫瘤血管生成指標水平明顯高于單獨TACE組（P<0.001）。筆者進一步將該實驗結(jié)果用于臨床（clinical Trials ID： NCT00518557），該實驗除用血漿VEGF水平等來檢測臨床療效外，還首次采用功能CT（灌注CT）的多參數(shù)包括腫瘤局部血流速度、血容量、血管通透性來評估抗腫瘤血管生成與TACE聯(lián)合應用的療效。初步結(jié)果表明，聯(lián)合治療組患者的腫瘤血容量明顯小于單獨TACE組，而且通透性也較低。

　　四、 展望

　　上述研究表明，TACE術后療效與VEGF高表達所致的腫瘤血管新生相關，而分子靶向藥物索拉非尼通過多靶點、多通道阻滯腫瘤增殖和腫瘤血管生成，有望改善TACE術后VEGF水平增加所導致的腫瘤血管新生。因此，TACE與索拉非尼等抗腫瘤血管生成藥物聯(lián)合應用有可能進一步優(yōu)化TACE治療HCC的療效，這一課題值得深入研究。