急性骨髓性白血病（AML）因其容易復(fù)發(fā)，每年全世界大約有25萬人死于這一疾病。一個令人振奮的好消息是，科學(xué)家最新研究發(fā)現(xiàn)，同時靶向FLT3-ITD和BCL-2這兩個重要的信號通路，或有望徹底消除白血病。

容易復(fù)發(fā)一直是AML最棘手的問題，這在大多數(shù)接受化療的患者身上都會發(fā)生。過去近10年里，科學(xué)家們已經(jīng)認(rèn)識到，白血病干細(xì)胞（LSCs）會導(dǎo)致復(fù)發(fā)，因為它們可以在化療藥物的沖擊下存活，并且增殖。

日本理化學(xué)研究所（RIKEN）的科學(xué)家一直試圖找出可以靶向這些干細(xì)胞的化合物。功夫不負(fù)有心人，2013年，他們宣布發(fā)現(xiàn)了名為“RK-20449”的化合物，可以靶向某一類型的酪氨酸激酶受體，而這類受體在骨髓和血液里的細(xì)胞（比如引起白血病的細(xì)胞）的信號傳導(dǎo)中起重要的作用。

近日，該研究小組又傳來好消息。他們與國際合作者研究發(fā)現(xiàn)，在人源化小鼠中，同時靶向FLT3-ITD和BCL-2這兩個重要的信號通路，可有效地消除急性骨髓性白血病（AML）。相關(guān)論文發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志上。

據(jù)我們所知，開發(fā)出針對AML和其他腫瘤的靶向治療的難點之一在于，這些癌細(xì)胞在不同的患者中有遺傳多樣性，即使是同一個患者也可能具有不同的突變，從而很難確定到底哪些對腫瘤細(xì)胞生長或生存是至關(guān)重要的。比如說，在AML癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的許多突變，也存在于正常人的細(xì)胞中，尤其是那些沒有白血病的老年人細(xì)胞中。

研究小組為了弄明白到底哪些突變是真正相關(guān)的，從不同疾病階段的AML患者中提取細(xì)胞，并將這些細(xì)胞移植到免疫缺陷小鼠身上，然后觀察細(xì)胞在骨髓或者脾臟中是否表現(xiàn)正常還是白血病化。通過這種方法發(fā)現(xiàn)， FLT3基因的突變對于正常骨髓細(xì)胞轉(zhuǎn)化為AML細(xì)胞的過程中至關(guān)重要，另一種基因BCL2在FLT3突變的AML中起到促進(jìn)治療抗性的作用。

“我們所做的，就是將細(xì)胞的基因組信息和生物學(xué)功能聯(lián)系起來。”該研究小組的領(lǐng)導(dǎo)人石川富彥（Fumihiko Ishikawa）說。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，RK- 20449可以阻斷FLT3-ITD引起的異常信號，而FLT3-ITD這種突變正是AML患者身上最常見的突變之一。這樣可以有效地消除具有多種突變的AML細(xì)胞。

此外，在大多數(shù)的AML病例中，通過一種名為venetoclax（ABT- 199）的藥物，同時靶向BCL2，研究人員可以在移植小鼠中完全消除AML.

石川富彥表示，“確定白血病發(fā)病的關(guān)鍵突變，以及確定并靶向白血病治療抗性的關(guān)鍵信號通路，這對于白血病這類癌癥的治療是非常有前景的。”

原始出處：Yoriko Saito1， Yoshiki Mochizuki2， Ikuko Ogahara1， et al.Overcoming mutational complexity in acute myeloid leukemia by inhibition of critical pathways.Science Translational Medicine.25 Oct 2017：Vol. 9， Issue 413， eaao1214DOI： 10.1126/scitranslmed.aao1214

作者：M記